Activation métabolique des œstrogènes et genèse d'adduits à l'ADN en relation avec le processus d'initiation cancéreuse

par Virginie Rizzati

Thèse de doctorat en Nutrition, aspects cellulaires et moléculaires

Sous la direction de Alain Paris et de Laurence Payrastre.

Soutenue en 2005

à Aix-Marseille 3 .

  • Titre traduit

    Metabolic activation of estrogens and DNA adducts formation in tumorigenesis initiation process


  • Résumé

    Chez l'homme, les œstrogènes interviennent dans le phénomène de cancérisation des tissus œstrogéno-dépendants, dans la phase d'initiation en tant que pro-cancérigène induisant des dommages directs ou indirects à l'ADN, et dans la phase de promotion en tant qu'hormone induisant une prolifération cellulaire. L'implication dans le processus d'initiation relèverait de l'activation métabolique de l'œstradiol-17β (E2β) en catéchol œstrogènes par plusieurs cytochromes P450. Nous avons pu quantifier respectivement les adduits instables et stables sur l'ADN de thymus de veau mis en présence des composés catéchols 4-OH-E2β/E2[alpha]/E1 et 2-OH-E2β/E2[alpha]/E1. Concernant la lignée CHO-hu1A2 exprimant le CYP1A2, l'observation d'une cinétique de disparition des adduits de E2β sur l'ADN révèle une possible induction des phénomènes de réparation de l'ADN. Nous avons également constaté la mise en place d'un mécanisme de réponse et d'adaptation des cellules mobilisant certaines enzymes de détoxication.


  • Résumé

    In humans, estrogens are involved in the tumorigenesis process as a procarcinogen that induces genetic damage and as a potent hormone inducing cell proliferation. Tumours may be initiated by metabolic conversion of estradiol-17β (E2β) to catechol estrogens catalyzed by specific cytochrome P450. We quantified respectively unstable and stable adducts on calf thymus DNA incubated with catechol compounds such as 4-OH-E2β/E2[alpha]/E1 and 2-OH-E2β/E2[alpha]/E1. Concerning the CHO-hu1A2 cell line, which expresses CYP1A2, a possible induction of DNA reparation mechanisms is revealed by time-dependent disappearance of E2β DNA adducts. We observed also a cell adaptive response with an involvement of some detoxification enzymes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (104-[12] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 85-104

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. Saint-Jérôme). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T 3261/A-B
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