Synthèse d'hétérocycles azotés et oxygénés comme inhibiteurs de chymase humaine et, à visée antidiabétique

par Mathieu Dubernet

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Marie-Claude Viaud-Massuard.

Soutenue en 2004

à Tours .


  • Résumé

    Le rôle de la chymase humaine demeure imprécis ; chez l'animal, elle a été impliquée dans des processus cardio-vasculaires et de remodelage d'ordre physiopathologiques. Suite aux travaux des laboratoires Suntory, nous avons préparé des dérivés de 3-arylsulfonyl-1-phénylpyrrolidin-2,4-diones, de pipérazin-2,5-diones et de 1,3-benzoxazin-4-ones et 1-arylsulfonyl-3,5-dialkylimidazolidin-2,4-diones. La synthèse de 3-arylsulfonylaminopyrrolidin-2,4-diones a également été abordée. L'activité pharmacologique s'est montrée décevante pour ces différentes séries. Nous avons ensuite préparé des inhibiteurs potentiels de Protéine-Tyrosine-Phosphatase-1-B, phosphatase intervenant dans la physiopathologie du diabète de type 2. Sur la base d'un composé précédemment décrit au laboratoire, des bis(furanyl)-2,5-dihydro-1-alkyl-1H-pyrrol-2,5-diones et leurs vinylogues, symétriques ou non, diversement substitués ont été préparés. Les résultats pharmacologiques n'ont pas répondu aux attentes.

  • Titre traduit

    Synthesis of N,O-heterocycles as potent human chymase inhibitors and with antidiabetic prospects


  • Résumé

    Human Chymase has recently been discovered. Though under physiopathological conditions it seems to be involved in tissue remodeling process, its roles remain to be precised. Orally active inhibitors would be of help to further determine chymase's roles. On the basis of Suntory laboratories work, 3-arylsulfonyl-1-phenylpyrrolidin-2,4-diones, piperazin-2,5-diones, 1,3-benzoxazin-4-ones and 1-arylsulfonyl-3,5-dialkylimidazolidin-2,4-diones have been synthesized. Synthesis of 3-arylsulfonylaminopyrrolidin-2,4-diones has also been investigated. Next, inhibition of Protein-Tyrosine-Phosphatase-1-B, phosphatase involved in type 2 diabetes physiopathology has been examined. Bisfuran-2-yl maleimides had previously been described in our laboratory as potent PTP1-B inhibitors. Consequently bis(furanyl)-2,5-dihydro-1-alkyl-1H-pyrrol-2,5-diones symetric or not and their vinylogues were prepared. In both subjetcs no significant pharmacological activities were measured.

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Informations

  • Détails : 369 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 362-369

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  • Bibliothèque : Université François Rabelais. Service commun de la documentation. Section Sciences-Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPH-2004-3803(1er ex.)
  • Bibliothèque : Université François Rabelais. Service commun de la documentation. Section Sciences-Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPH-2004-3803(2e ex.)
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