Morphologie mitochondriale : fonctions et dysfonctions de la dynamine humaine OPA1

par Aurélien Olichon

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Guy Lenaers.

Soutenue en 2004

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Mitochondrial morphology : functions and dysfunctions of the human dynamin OPA1


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les mitochondries sont des organelles impliqués dans la production d'énergie et participent au à la mort cellulaire programmée ou apoptose. La structure et la dynamique de ces organelles à double membrane sont régulées par fusion ou fission membranaire. La fusion et la fission de la membrane externe sont respectivement assurées par la GTPase Fzo1/Mfn1-2 et la dynamine Dnm1/DRP. La dynamique de la membrane interne mitochondriale n'est pas encore connue. Toutefois, chez S. Cerevisiae, Mgm1p, et chez S. Pombe, Msp1 sont impliquées dans la dynamique du réseau mitochondrial. Leur localisation intra-mitochondriale suggère un rôle dans la dynamique de la membrane interne. OPA1, homologue humain de Msp1/Mgm1p, complémente la délétion du gène msp1 chez S. Pombe. Par une combinaison d'approches cytologiques et biochimiques nous avons montré en outre qu'OPA1 est une protéine fortement associée à la membrane interne mitochondriale, faisant face à l'espace inter-membranaire. J'ai analysé l'effet de l'inhibition de l'expression de OPA1 par interférence ARN. L'invalidation d'OPA1 provoque une fragmentation du réseau mitochondrial, une dissipation du potentiel de membrane DYm et est suivie de la mort des cellules par apoptose par relargage du cytochrome c. Par des approches de surexpression ou d'interférence ARN sélective des variant d'épissage d'OPA1, j'ai pu montrer que l'épissage alternatif permet de dissocier les fonctions d'OPA1 impliquées dans la morphologie du réseau mitochondrial de celles responsables de la mort cellulaire. Des mutations du gène codant pour OPA1 sont responsables de l'atrophie optique dominante de type 1 (ADOA, MIM 165500) conduisant à une neuro-dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine (RGC) suivie d'une atrophie du nerf optique aboutissant à la cécité. J'ai caractérisé deux mutants pathogènes d'OPA1, et montré que la pathogénicité associée aux mutations d'OPA1 pourrait résulter aussi bien d'effets dominants négatifs que d'haplo-insuffisance

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Informations

  • Détails : 1 vol. (152 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 141-152

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2004TOU30295
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