Etude d'aza-analogues des alcaloïdes marins de type pyrroloquinoline, wakayine et tsitsikammamines à activité antitumoral potentielle : approche vers la synthèse totale des produits naturels

Aza-analogues of the marine pyrroloquinoline alkaloids, wakayin and tsitsikammamines as potential antitumor compounds : approach to the total synthesis of natural products

• Auteur / Autrice : Laurent Legentil
• Direction : Evelyne Delfourne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie des biomolécules et applications
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Quinoprotéines

Alcaloïdes

Microorganismes -- Métabolites

Produits de la mer en thérapeutique

Mots clés libres

Alcaloïdes marins

Pyrroloquinoline

Synthèse totale

Cycloaddition dipolaire [3+2]

Composés diazoïques

β-cétoamine

Addition de Michael

Carines alkaloids

Pyrroloquinoline

Total synthesis

[3+2] dipolar cycloaddition

Diazo compounds

β-cétoamine

Michael addition

Résumé

Les alcaloïdes marins wakayine et tsitsikammamines A et B appartiennent à la famille des 1,3,4,5-tetrahydropyrrolo[4,3,2-de]quinolines. Ces molécules présentent des propriétés cytotoxiques qui pourraient être liées à l'inhibition des topoisomérases I et II. La synthèse de deux types d'aza-analogues de ces alcaloïdes a été réalisée (analogues pyrazoloquinolines et pyrroloquinolines). Le noyau pyrazole est obtenu via une réaction de cycloaddition dipolaire [3+2] entre des quinones variées et des espèces diazo-alkyles ou -aryles. Le noyau iminoquinone est ensuite formé par cyclisation intramoléculaire. Les différents intermédiaires de synthèse ont été évalués vis-à-vis de leurs propriétés cytotoxiques in vitro sur 5 lignées cellulaires différentes, ainsi que vis-à-vis de l'inhibition des topoisomérases I et II. De nombreuses molécules inhibent l'une ou les deux topoisomérases alors que peu de composés présentent une activité cytotoxique (de l'ordre du micromolaire). La synthèse totale de ces alcaloïdes a été étudiée. Le schéma de rétrosynthèse est basé sur une réaction d'addition de Michael entre une 3-éthylamine-indole-dione et des β-cétoamines diversement protégées. Un analogue ouvert des tsitsikammamines à ainsi été obtenu.

The marine alkaloids wakayin and tsitsikammamines A and B belong to the 1,3,4,5-tetrahydropyrrolo[4,3,2-de]quinolines family. They both possess cytotoxic properties which seem related to inhibition of topoisomérases I and II. Two series of aza-analogues of these compounds (pyrazoloquinolines and pyrroloquinolines analogues) have been investigated. The pyrazole ring was obtained on the basis of a [3+2] dipolar cycloaddition reaction between various quinones and diazo species (alkyls or aryls). The iminoquinone moiety was then formed through an intramolecular cyclisation. The different compounds have been evaluated for both in vitro cytotoxic activity against 5 dictinct cancer cell lines and topoisomérases I and II inhibition. Most of the compounds inhibit one or the two enzymes whereas only few of them exhibit cytotoxic activity with IC50 values of micromolar order. The total synthesis of the natural alkaloids has also been studied. The retrosynthetic pathway was based on a Michael addition between 3-éthylamine-indoledione and different protected β-cétoamines. An original analogue of tsitsikammamines has been obtained.