Modulation de la surcharge en fer dans un modèle murin d'hémochromatose : mise en évidence de facteurs génétiques et études d'expression génique

par Séverine Fruchon

Thèse de doctorat en Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée

Sous la direction de Marie-Paule Roth et de Hélène Coppin.

Soutenue en 2004

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'hémochromatose génétique de type 1 est caractérisée par une surcharge en fer dans les organes parenchymateux. Elle est provoquée par une mutation ponctuelle (C282Y) du gène HFE, très fréquente dans les populations originaires du nord ouest de l'Europe. Des études épidémiologiques récentes mettent en évidence une pénétrance incomplète et une variabilité de l'expressivité de la maladie. Ceci peut s'expliquer par l'action de facteurs non génétiques (âge, alimentation, dons de sang réguliers. . . ) et génétiques. Pour étudier l'action de ces derniers dans l'intensité de la surcharge hépatique, nous avons utilisé un modèle murin d'hémochromatose : les souris Hfe-/-. L'étude comparative de 4 souches de souris consanguines (C57BL/6, CBA, DBA/2 et 129/Sv) a montré des différences de régulation du métabolisme du fer selon les souches. L'analyse de souris Hfe-/- sous deux fonds génétiques distincts (C57BL/6 et DBA/2) a révélé que l'intensité de la surcharge en fer varie en fonction de la souche et fait intervenir d'autres gènes qui modulent l'action de HFE. Nous avons démontré que les souris Hfe-/- des deux fonds génétiques varient, non seulement par l'intensité de la surcharge mais aussi par les régulations transcriptionnelles mises en jeu dans le duodénum. Par une approche de criblage du génome, nous avons identifié quatre régions chromosomiques avec un lod score significatif d'une liaison génétique. Enfin, le niveau hépatique d'expression des ARNm de diverses molécules dont l'hepcidine a été dosé chez des souris Hfe-/- de deux souches (C57BL/6 et DBA/2). Bien que nous n'ayons pas mis en évidence de différence significative de l'expression de l'ARNm de l'hepcidine 1 entre les souris Hfe+/+ et Hfe-/-, nos résultats révèlent que l'expression des ARNm de l'hepcidine 1 et 2 varie selon la souche de souris.

  • Titre traduit

    Iron loading modulation in a murine model of hereditary hemochromatosis : involvement of genetic factors and gene expression studies


  • Résumé

    Type 1 genetic hemochromatosis is characterised by an iron overload in parenchyme organs. A mutation (C282Y) in the HFE gene is the cause of the disease which is very frequent in the populations of North West Europe origins. Recent epidemiological studies revealed an incomplete penetrance and a variable expression of the disease. Involvement of non genetic factors (age, nutrition, regular blood donations. . . ) and of genetic factors can explain this picture. To characterise the role of the genetic factors in hepatic iron loading, we have used the Hfe-/- mouse as a murine model of hereditary hemochromatosis. The comparative study of 4 consanguineous mouse strains (DBA/2, C57BL/6, CBA and 129/Sv) showed differences in the regulation of iron metabolism between strains. Hfe-/- mice with two different genetic backgrounds (C57BL/6 and DBA/2) showed differences on iron overload levels which are controlled by other genes modulating HFE gene. We showed that in these two Hfe-/- strains, the iron overload levels and the transcriptional regulations in duodenum are different. Screening the whole genome, four chromosomic regions with a significant LOD score of genetic linkage were identified. The mRNA expression was quantified for hepcidin and other molecules among the two strains of Hfe-/- mice. Though there was no significant differences in hepcidin 1 mRNA levels between the Hfe-/- and Hfe+/+ mice, our results showed that there was higher mRNA expression for hepcidin 1 than for hepcidin 2 in C57BL/6 mice and the opposite was observed in DBA/2 mice.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 168 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 140-165

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2004TOU30274
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