Fonction endothéliale du récepteur de l'apeline : étude de la cascade de transduction et implications physiologiques

par Bernard Masri

Thèse de doctorat en Innovation pharmacologique

Sous la direction de Yves Audigier.

Soutenue en 2004

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Notre équipe a caractérisé un nouveau récepteur, msr/apj, qui est exprimé par les cellules endothéliales durant la formation des vaisseaux et du cœur. En 1998, le ligand endogène (baptisé apeline) du récepteur a été isolé par une équipe japonaise. Dans le but de comprendre la fonction endothéliale de cette nouvelle voie de signalisation, nous avons analysé les différentes cascades de transduction activées par l'apeline dans des CHO exprimant de manière stable msr/apj. Dans ces cellules, l'apeline engendre une inhibition de l'adénylylcyclase, et induit une activation des ERKs et de la p70S6 kinase. Grâce à l'expression stable de sous-unités a de protéines G insensibles à la toxine pertussique, nous avons montré que la stimulation des ERK est dépendante de ai2 et indépendante de Ras. La stimulation de la p70S6 kinase implique préférentiellement ai1, une PI3 Kinase, Akt, et mTOR. De manière intéressante, nous avons observé que les HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells) expriment naturellement le récepteur de l'apeline. L'apeline engendre aussi une activation de la p70S6K dans ces cellules et induit leur prolifération. Cependant, ces cellules expriment naturellement l'apeline qui peut engendrer une désensibilisation autocrine. Cette désensibilisation peut être obtenue en aigu après un prétraitement des CHO par l'apeline ou en chronique avec des CHO coexprimant le récepteur et l'apeline. La délétion du domaine C-terminal du récepteur bloque la désensibilisation associée au couplage avec la sous-unité ai2 et l'activation des ERK. Ce récepteur représente donc une nouvelle cible pharmacologique pour les pathologies associées à une néovascularisation telles que le développement des tumeurs solides et les rétinopathies ischémiques.

  • Titre traduit

    Endothelial function of the apelin receptor : characterization of the transduction pathways and physiological implications


  • Résumé

    Our team have characterized a new receptor, msr/apj, which is expressed in the endothelium of newly forming heart and blood vessels. In 1998, the endogenous ligand (named apeline) of this receptor was isolated by a Japanese laboratory. In order to understand the endothelial function of this new signaling pathway, we analyzed the various signal transduction pathways activated by apelin in CHO cells which stably express msr/apj. In these cells, apelin induces inhibition of adenylylcyclase, and activation of ERKs and p70S6 kinase. The stable expression of pertussis toxin insensitive a subunits of G proteins led us to demonstrate that ERK stimulation is ai2 dependent and Ras independent. The p70S6 kinase stimulation preferentially involves ai1, a PI3 Kinase, Akt, and mTOR. Interestingly, we observed that HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells) endogenously express the apelin receptor. In these cells, apelin induces the activation of p70S6K and leads to their proliferation. However, these cells also express apelin which can induce an autocrine desensitization of the receptor. This desensitization can be obtained after acute pretreatment of the CHO by apelin or observed with CHO cells co-expressing the receptor and apelin. The deletion of the receptor C-terminal domain abolishes the desensitization associated with the coupling with the ai2 subunit and the ERK activation. Thus, this receptor represents a new pharmacological target for pathologies associated with a neovascularization such as the solid tumors development and ischemic retinopathy.

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Informations

  • Détails : 171 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 130-171

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  • Cote : 2004TOU30181
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