HDL, ATP synthase, récepteur nucléotidique P2y13 =un trio de choc contre l'athérosclérose?

par Sébastien Jacquet

Thèse de doctorat en Physiopathologie cellulaire, moléculaire

Sous la direction de Ronald Barbaras.

Soutenue en 2004

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les HDL ont la capacité à épurer les cellules périphériques de leur cholestérol en excès, pour le ramener au foie, réduisant de ce fait l'importance des lésions athéroscléreuses. Nous avons identifié un récepteur de haute affinité aux HDL sur les hépatocytes : la chaîne b de l'ATP synthase. Nous avons de plus montré que cette protéine provoque l'hydrolyse de l'ATP extracellulaire en ADP, que l'apolipoprotéine A-I stimule cette hydrolyse et que l'ADP extracellulaire pouvait à lui seul stimuler l'endocytose des HDL par les hépatocytes. Ces observations nous ont conduit à étudier le rôle de l'ADP dans l'endocytose des HDL, en regardant plus particulièrement l'implication des récepteurs nucléotidiques. Grâce à des études pharmacologiques avec des inhibiteurs du récepteur P2Y1 ou du P2Y13 (AR-C69931MX) et avec les siRNA et des perfusions de foie de souris, nous avons mis en évidence l'implication du récepteur P2Y13 dans l'endocytose des HDL.

  • Titre traduit

    HDL, ATP synthase, P2Y13 Nucleotide Receptor: a trio against atherosclerosis?


  • Résumé

    HDL particles mediate the efflux and the transport of cholesterol from peripheral cells to the liver for further metabolism and bile excretion. A high-affinity HDL receptor for apolipoprotein A-I (apoA-I) was identified on the surface of hepatocytes as the beta chain of ATP synthase. Receptor stimulation by apoA-I triggers the endocytosis of HDL by a mechanism that depends strictly on the generation of ADP. Here, using both pharmacological approach and siRNA to the ADP binding-P2Y receptors, we identified P2Y13 as the main partner in hepatic HDL endocytosis, in cultured cells as well as in in situ perfused mouse livers. We also found a new role for the antithrombotic agent AR-C69931MX (a previously shown P2Y12 antagonist) as an activator of P2Y13 mediated HDL endocytosis. Here we show a role for the new nucleotide receptor P2Y13 as a key regulator in the ATP synthase-dependent cholesterol catabolic pathway and identify for the first time an agonist able to stimulate this pathway.

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Informations

  • Détails : 124 p.$$cill. en noir et en coul., graph., tabl.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 108-124

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2004TOU30139
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