Signalisation et (in)stabilité génétique : nouvelles voies de régulation de la réparation de l'ADN

par Thierry Louat

Thèse de doctorat en Immunopathologie, oncogénèse et signalisation cellulaire

Sous la direction de Dominique Lautier et de Guy Laurent.

Soutenue en 2004

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Parmi les mécanismes de réparation de l'ADN, la réparation par excision de nucléotides (NER) est celui qui corrige la plus grande variété de dommages. Nous avons étudié l'effet de l'expression de deux kinases (p210BCR-ABL et PKCzeta) dans la modulation des capacités de réparation de l'ADN. La transfection de l'oncogène p210bcr-abl dans les cellules myéloi͏̈des stimule l'activité NER de façon strictement dépendante de son activité kinase. Inversement, l'expression de p210BCR-ABL dans une lignée lymphoi͏̈de réprime l'activité NER et sensibilise les cellules aux UVC de façon dépendante de son activité kinase. Le rôle de p210BCR-ABL dans la modulation de NER se situe au début du processus NER, avant le recrutement de XPB. L'expression ectopique de PKCzeta confère aux cellules myéloi͏̈des une résistance aux UVC, au cisplatine et au melphalan. L'activité NER est stimulée par la surexpression de PKCzeta qui active les deux voies alternes de NER en augmentant l'expression des complexes de reconnaissance. Les protéines CSA et CSB sont surexprimées par la stimulation de leur transcription via l'activation de Sp1, alors que le complexe XPC/hHR23B est surexprimé pour des raisons non encore élucidées mais les hypothèses de régulation transcriptionnelle et de phosphorylation directe semblent exclues. Parallèlement, PKCzeta interagit avec et phosphoryle le complexe de reconnaissance des mésappariements de l'ADN, hMutSalpha. Cette phosphorylation empêche sa dégradation par le protéasome et conduit à l'activation de la réparation des mésappariements. . .

  • Titre traduit

    Signalling and genetic (in)stability : new DNA repair modulation pathways


  • Résumé

    Cells and DNA are exposed to various endogenous or exogenous genotoxic insults. Cells dispose of six DNA repair mechanisms. Among these, the nucleotide excision repair, NER, corrects a large variety of damage. We focused on the impact of kinase expression, p210BCR-ABL and PKCzeta, in DNA repair activity modulation. P210bcr-abl oncogene transfection in myeloid cells increases NER activity in a kinase activity-dependant pathway. Inversely, p210BCR-ABL expression in a lymphoid cell line represses NER activity and sensitises cells to UVC in a kinase activity-dependant pathway. P210BCR-ABL seems to target the initial steps of the NER process, before XPB recruitment occurs. We also show that ectopic expression of PKCzeta confers cell resistance to UVC, cisplatin and melphalan. PKCzeta overexpression stimulates NER activity by increasing global genome repair and transcription-coupled repair detection complex levels. CSA and CSB proteins are overexpressed by Sp1-mediated transcriptional stimulation. Reasons for XPC/hHR23B overexpression were unable to be elucidated thought transcriptional and direct phosphorylation, however are excluded. PKCzeta interacts with, and phosphorylates, the mismatch detection complex, hMutSalpha. Its phosphorylation prohibits proteasome degradation and increases mismatch repair activity. . .

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Informations

  • Détails : 77 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 55-76

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2004TOU30102
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