Synthèse et optimisation structurale de bioisostères de l'adénine et des dérivés 1,4-benzodiazépinones en tant qu'inhibiteurs de phosphodiestérase des nucléotides cycliques

par Dominique Schultz

Thèse de doctorat en Pharmacochimie

Sous la direction de Jean-Jacques Bourguignon.

Soutenue en 2004

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Ce travail décrit la synthèse et l'analyse pharmacochimique de dérivés de l'adénine, de bioisostères à structure pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine et de dérivés des 1,4-benzodiazépin-2-ones en tant qu'inhibiteurs de phosphodiestérase (en particulier IPDE 4 et 2). En première partie, une mise au point sur le rôle physiologique des phosphodiestérases (PDE) ainsi que l'intérêt phamacologique et thérapeutique d'inhibiteurs de ces enzymes est proposée. Dans un deuxième temps, diverses méthodes de synthe��se de 9-benzyladénines substituées en position 2, 6 et 9 du cycle sont présentées et des inhibiteurs puissants et sélectifs vis-à-vis de la PDE 4 ont été préparés. Ces résultats et les travaux antérieurs du laboratoire ont été utilisés comme point de départ de notre étude. Les requis structuraux pour une activité IPDE 4, obtenus en série adénine, ont été transférés vers une nouvelle famille hétérocyclique : les pyrazolotriazines. La construction et la fonctionnalisation des positions 2, 4 et 8 de l'hétérocycle en utilisant en particulier une méthode originale de protection/activation de la position 4 du cycle par un groupement N-méthyl-N-phényl a été mise au point et a permis de vérifier une bonne isostérie structurale de cette nouvelle famille d'inhibiteurs. D'autre part, l'étude comparative de modèles de pharmacophores présentant certaines similitudes structurales nous a conduit à initier un nouveau programme de recherche autour de dérivés des 1,4-benzodiazépin-2-ones, en utilisant des méthodes convergentes d'exploration structurale de chaque position du cycle. L'étude des relations structure/activité a permis d'accéder à des inhibiteurs sélectifs vis-à-vis des PDE 4 et 2. Les requis structuraux obtenus ont été transferés vers des séries d'analogues structuraux tels que des dérivés séco (N-acylglycinamides) ou des analogues à cycle de taille plus réduite (quinazolinones). Finalement, l'étude du ‘docking' (amarrage moléculaire) d'une 1,4-benzodiazépinone, par les techniques de modélisation moléculaire, nous a permis d'établir la nature et l'orientation des interactions tridimensionnelles de cet inhibiteur avec le site actif de la PDE 4D.

  • Titre traduit

    Synthesis and structural optimization of adenine bioisosteres and 1,4-benzodiazepinones derivatives as selective phosphodiesterase inhibitors


  • Résumé

    This work describes the synthesis and the pharmacological analysis of adenine derivatives, pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine bioisosteres and 1,4-benzodiazepin-2-ones derivatives as phosphodiesterase inhibitors. In the first part, the physiological role of phosphodiesterases (PDE) and the pharmacological and therapeutic interest of enzymes inhibitors are discussed. In the second part, different synthetic routes of 2, 6 and 9 substituted 9-benzyladenine are described leading to potent and selective PDE 4 inhibitors. These results were used as the starting point for our study. The structural requirements for IPDE 4 activity were transfered to a novel heterocyclic familly with pyrazolotriazines structure. Construction and functionnalization of 2, 4 and 8 positions of the ring using an original protection / activation method of the 4 position of the heterocycle with N-methyl-N-phenylamino group was performed, showing good structural isostery of this new IPDE family. On the other hand, a comparative study of pharmacophore models showing structural similarity has led to a new research program on 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives, using convergent methods of structural exploration around the scaffold. The SAR (structure activity relationship) study has led to PDE inhibitors with good selectivity toward PDE 4 and 2. Structural requirements were transfered to analogous series like seco derivatives (N-acylglycinamides) or reduced size cycles (quinazolinones). Finally, the study of the docking of one of our 1,4-benzodiazepinone, helped us to establish the nature and orientation of tridimensional interactions of this inhibitor with the PDE 4 active site.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (326 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 317-326

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2004;4564
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