Régulation de l'inflammation dans l'asthme : Contribution des endotoxines et du récepteur alpha active par les proliférateurs de péroxysomes

par Carine Delayre

Thèse de doctorat en Sciences du Vivant.Toxicologie

Sous la direction de Françoise Pons.

Soutenue en 2004

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    L'inflammation des voies aériennes joue un rôle prépondérant dans l'asthme. La compréhension des mécanismes de cette inflammation est essentielle pour progresser dans la connaissance de la maladie et la recherche de nouveaux traitements. Aussi, nous avons étudié le rôle des endotoxines et du récepteur PPARα dans la régulation de cette inflammation dans un modèle expérimental de sensibilisation et de provocation allergéniques chez la souris. Nos travaux ont démontré qu'en fonction du moment et du niveau de l'exposition, les endotoxines modifient l'inflammation éosinophilique des voies aériennes et la réponse immunitaire de type Th2 induites par un allergène. Ainsi, elles exacerbent l'inflammation lorsqu'elles sont administrées pendant la provocation allergénique à des doses faibles, alors qu'elles préviennent le développement de l'inflammation et la production d'IgE lorsqu'elles sont administrées à des doses fortes pendant la sensibilisation. Nos travaux ont démontré que cet effet protecteur est lié à la capacité des endotoxines à réorienter la réponse immunitaire vers un profil Th1. De plus, cet effet protecteur prévient d'une aggravation de l'inflammation induite par une exposition aux endotoxines pendant la provocation allergénique. En utilisant des souris PPARα-/- et des souris traitées par un activateur du récepteur, nous avons démontré que PPARα diminue l'inflammation des voies aériennes induite par l'allergène et contrôle l'orientation de la réponse immunitaire en diminuant la réponse Th2. Nos travaux ont aussi montré que PPARα diminue l'inflammation induite par les endotoxines, réduisant l'infiltrat de neutrophiles et de macrophages, la production de chémoattractants et de métalloprotéinases impliqués dans le remodelage des voies aériennes. Ces résultats suggèrent que les endotoxines sont des co-facteurs environnementaux importants dans l'installation et la sévérité de l'asthme, et que PPARα puisse être envisagé comme nouvelle cible thérapeutique dans l'asthme.

  • Titre traduit

    Regulation of asthmatic inflammation : Contribution of endotoxins and peroxisome proliferator-activated receptor-alpha


  • Résumé

    Airway inflammation plays a dominant role in asthma. Also, comprehension of the mechanisms involved in this inflammation is essential to progress in the knowledge of the disease and in the search for new treatments. We therefore studied the role of endotoxins and the role of PPARα receptor in the regulation of this inflammation in an experimental model of allergic sensitisation and challenge in the mouse. Our study showed that exposure to endotoxins influences allergen-induced immune response and airway eosinophilia in a time- and dose-dependent manner. Indeed, low levels of endotoxins administered during allergen challenge exacerbate allergen-induced airway eosinophilia, whereas exposure to high levels of endotoxins during sensitisation prevents production of IgE and development of airway eosinophilia induced by allergen. This study also showed that the protective effect of endotoxins administered during allergen sensitisation is related to their capacity to switch the immune response to allergen from a Th2 to a Th1 response. Moreover, we showed that this protection, once provided, is effective towards further exposure to endotoxins at doses that may exacerbate asthma severity. Using both PPARα-/- mice and wild-type mice treated with PPARα activator, we clearly showed that PPARα decreases allergen-induced airway inflammation and controls orientation of the immune response to allergen in a way that promotes downregulation of Th2 response. Our study also showed that PPARα downregulates cell infiltration, chemoattractant production and metalloproteinases activity triggered by endotoxins in mouse lung. All together, these results suggest on one hand, that endotoxins are important environmental factors in the onset and severity of asthma, and on the other hand, that PPARα may represent a new therapeutic approach for the treatment of asthma.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (Pagination multiple [135] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f.74-103

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2004;4719
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