Rôle du facteur de transcription Otx2 lors de la maintenance de l'identité du mésencéphale et de la différenciation neuronale dans le mésencéphale murin

par Bertrand Vernay

Thèse de doctorat en Biologie du développement

Sous la direction de Siew-Lan Ang et de Elisabeth Labouesse.

Soutenue en 2004

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .


  • Résumé

    Le facteur de transcription Otx2 détermine l'identité mésencéphalique face à l'identité métencéphalique (rhombencéphale antérieur) notamment en positionant et maintenant le centre organisateur de l'isthme au niveau de la frontière mésencéphalique/métencéphalique. Cependant le rôle de Otx2 n'est pas restreint à cette étape du développement comme le suggère la maintenance de son expression dans le mésence��phale bien après l'établissement du centre organisateur de l'isthme. Pour étudier, le rôle plus tardif de Otx2 dans le mésencéphale, j'ai utilisé une stratégie d'invalidation conditionnelle du gène Otx2 à l'aide du système CRE-LoxP et je me suis plus particulièrement intéressé à l'étude de l'identité neuronale dans le mésencéphale en l'absence de Otx2. Suite à la perte de Otx2 dans les progéniteurs neuronaux, une partie d'entre eux adoptent un programme de différenciation caractéristique du rhombencéphale antérieur ou métencéphale : cellules cérébelleuses dorsalement et neurones sérotoninergiques ventralement. Nous avons montré que ce phénotype est indépendant de tout déplacement du centre organisateur de l'isthme dans le mésencéphale mutant. L'analyse de l'expression de différents gènes nous a permis de montrer que les progéniteurs mésencéphalique adoptent un programme de différenciation métencéphalique (cellules cérébelleuses et neurones sérotoninergiques) au dépend des programmes mésencéphaliques qui déterminent les différentes classes de neurones mésencéphaliques (neurones dopaminergiques, noyau rouge). Otx2 en réprimant les gènes Math1 (cervelet) et Nkx2-2 (neurones sérotoninergiques) dans les progéniteurs mésencéphaliques empêche la mise en place des programmes de différenciation rhombencéphalique. En résumé ce travail démontre que Otx2 est requis dans le mésencéphale après 10,5 jpc pour maintenir l'identité mésencéphalique des progéniteurs et réprimer tout programme de différenciation rhombencéphalique.

  • Titre traduit

    Role of the transcription factor Otx2 in maintenance of mesencephalic identity and in neuronal differentiation in mesencephalon


  • Résumé

    The transcription factor Otx2 is required to determine mesencephalic versus metencephalic (anterior rhombencephalon) territory during embryogenesis. So far, this function of Otx2 involves positioning and maintaining the mid-hindbrain organizer (MHO) at the border between midbrain and anterior hindbrain. Otx2 expression is maintained in midbrain progenitors long after this organizer is established suggesting that Otx2 could play a role during neurogenesis. I used a conditional knock-out strategy (system CRE-LoxP) to study Otx2 function during neurogenesis in the neuroectoderme and my analysis is focused on neuronal identity in mesencephalon in absence of Otx2. Following Otx2 deletion in mesencephalic neuronal progenitors, some progenitors adopt a rhombencephalic fate that is normally repressed by Otx2 in mesencephalon. Indeed, ectopic cerebellar cells and ectopic serotonergic neurons are observed in dorsal and ventral mesencephalon respectively. Gene expression analysis show that the mesencephalic neuronal progenitors adopt rhombencephalic fate at the expanse of mesencephalic fate (dopaminergic and red nuclei neurons) and we conclude that Otx2 prevents the formation of cerebellar neurons and serotonergic neurons in midbrain presumably by repressing the expression of genes such as Math1 (cerebellum) and Nkx2-2 (serotonergic neurons) in progenitors. In summary, this work demonstrates that Otx2 is required in midbrain progenitors to maintain mesencephalic fate and repress rhombencephalic differentiation program independently of its earlier patterning function at the mid-hindbrain border.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (118 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f.103-116

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2004;4582
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