Modulation de la biodisponibilité du monoxyde d'azote (no) en physiopathologie vasculaire : intérêt des stocks mobilisables de no et des antioxydants naturels

par Mamadou Sarr

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques. Physiologie. Pharmacologie

Sous la direction de Valérie Schini-Kerth.

Soutenue en 2004

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    De par ses divers effets sur les cellules circulantes et vasculaires, le monoxyde d'azote (NO) endothélial est reconnu comme un facteur régulateur majeur de l'homéostasie vasculaire. Il a été établi que le dysfonctionnement de la voie de synthèse du NO endothélial est un facteur de risque de l'athérosclérose. L'analyse des mécanismes qui sous-tendent la dysfonction endothéliale et l'hypertension artérielle associé de même des situations cliniques telles que la tolérance aux nitrates organiques a permis de mettre en évidence le ro��le du stress oxydant dans ces altérations. En effet, une production importante d'anions superoxydes par la NADPH oxydase directement en rapport avec l'activité de cette enzyme et le niveau d'expression de ses sous-unités a été observée dans le modèle d'hypertension artérielle induite par une infusion chronique d'angiotensine II. Les résultats obtenus au cours de ce travail ont montré que des agents S-nitrosants comme le S-nitrosoglutathion (GSNO) conservent in vitro leur capacité à induire des effets inhibiteurs persistants sur le tonus vasculaire par la formation de stocks mobilisables de NO sur des artères présentant une dysfonction endothéliale suite à une infusion chronique d'angiotensine II et sur des artères présentant une tolérance aux dérivés nitrés. Nos résultats montrent également que la fonction endothéliale peut être améliorée par la consommation d'extraits polyphénoliques du vin rouge. La réduction du stress oxydatif et la diminution de l'expression de certaines sous-unités de la NADPH oxydase dans la paroi vasculaire sont de nouveaux mécanismes mis en évidence dans ce travail, par lesquels les polyphénols du vin rouge pourraient exercer des effets protecteurs sur le système cardiovasculaire et prévenir l'hypertension artérielle. L'ensemble de ces données montre l'intérêt de la formation des stocks mobilisables de NO et de l'utilisation des antioxydants naturels pour l'amélioration de la fonction endothéliale.

  • Titre traduit

    Modulation of the Bioavailability of Nitric Oxide in Vascular Diseases: Potential role of Releasable NO Stores and Polyphenols from Red Wine


  • Résumé

    Endothelium-derived nitric oxide (NO) is a major regulator of vascular homeostasis. It prevents platelet adhesion and aggregation, leucocyte adhesion, and smooth muscle proliferation and contraction. All major risks factors predisposing to atherosclerosis, i. E. Hypercholesterolemia, diabetes, smoking and hypertension, are associated with a decrease of endothelium-derived NO bioavailability. Multiple evidence supports a role of oxidative stress in various models of pathological vessels, including endothelial dysfunction leading to hypertension and tolerance to organic nitrates. The hypertensive response to chronic administration of angiotensin II is mediated by an upregulation of vascular NADPH oxidase resulting in an increased production of superoxide anions, which in turn degrades endothelium-derived nitric oxide. NO-donors such as nitrosoglutathione (GSNO) and plant polyphenols from red wine have been developped as valuable tools for experimental pharmacological studies for the modulation of the bioactivity of nitric oxide. The present findings demonstrate that GSNO can promote the formation of releasable NO stores in arteries displaying endothelial dysfunction induced by chronic infusion of angiotensin II and offers the possibility of targeted NO delivery and attenuation of vascular tone. Formation of NO stores by GSNO also offers a new possibility for NO delivery in arteries exhibiting tolerance to the effects of organic nitrates. Our findings also indicate that administration of red wine polyphenols effectively blunts hypertension and endothelial dysfunction induced by the infusion of angiotensin II in vivo. The protective effect is due to the dual ability of red wine polyphenols to prevent vascular oxidant stress by inhibiting NADPH oxidase expression and to induce an unaltered endothelial formation of NO in pathologic arteries. Taken together, these data indicate the potential protective effect of releasable NO stores and plant polyphenols in vascular deseases.

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Informations

  • Détails : 189 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 169-189

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque de l'Institut universitaire de technologie Robert Schuman et de Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2004-SARR
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6295
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