Synthèse d'inhibiteurs de protéines kinases : approches pharmacochimiques

par Maryline Bourotte

Thèse de doctorat en Pharmacochimie

Sous la direction de Jean-Jacques Bourguignon.

Soutenue en 2004

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    Les protéines kinases représentent une des plus grandes familles de protéines-cibles pour le développement de futurs médicaments. Ce sont des enzymes comptant plus de 500 membres dans le génome humain. Ces protéines kinases (PK) sont impliquées dans la plupart des voies de transduction du signal régulant le fonctionnement cellulaire sous tous ses aspects. La plupart des cancers sont associés au dérèglement de protéines kinases, tels que des mutations génétiques qui conduisent à une sur-expression ou à une activation constitutive de ces protéines. Elles sont également impliquées dans de nombreuses autres pathologies, d'où l'intérêt d'obtenir des inhibiteurs sélectifs et puissants capables de moduler l'action de ces kinases dans un but thérapeutique ou dans un but plus fondamental (outil pharmacologique). Dans un premier temps, notre travail s'est basé sur la synthèse et l'identification d'inhibiteurs de l'enzyme bifonctionnelle HPr Kinase/Phosphatase de B. Subtilis. La recherche d'inhibiteurs de cette kinase pourrait constituer une nouvelle approche pour un traitement anti-bactérien original. Au départ d'un composé chef de file bis-cationique dérivé de benzimidazole issu d'un criblage systématique de chimiothèques, une phase d'optimisation structurale a été réalisée. L'étude des relations structure-activité de ce composé, a permis de déterminer les requis structuraux nécessaires à l'obtention d'un inhibiteur de l'HPrK/P. Dans un deuxième temps notre attention s'est portée sur une autre kinase, la CaMKII pour laquelle une touche a été mise en évidence par le criblage systématique de la chimiothèque patrimoine. Un dérivé d'aminopyridazine a été identifié comme chef de file. Dans un objectif d'optimisation structurale de ce composé, une méthode de synthèse pallado-catalysée a été mise au point afin d'introduire de la diversité en position 4 de cet hétérocycle. Enfin nous nous sommes également intéressés à l'étude et au développement de séries d'hétérocycles fluorescents (imidazolones, oxazolones, buténolides et pyrrolinones) proches du chromophore de la "Green Fluorescent Protein" (GFP). Une étude des relations entre la structure des différents dérivés et la variation de leurs propriétés fluorescentes, a permis d'obtenir des composés fluorescents prometteurs. Par ailleurs, une nouvelle voie de synthèse par couplage au palladium a été mise au point. Elle permet d'introduire rapidement de la diversité structurale en position 2 des imidazolones

  • Titre traduit

    Design and synthesis of protein kinases inhibitors : illustration with HPr kinase


  • Résumé

    Protein kinases represent one of the largest protein superfamilies which are attractive targets in the search for new therapeutic agents. The human genome encodes for more than 500 members. Protein kinases are the central switches controlling intracellular communication, regulation, and signal transduction. Most cancers are associated with disregulation of protein kinases, usually through genetic mutation that lead either to overexpression, or to constitutive activity. Pathologies and therapies also of other serious diseases are increasingly recognized to involve protein kinases. As a consequence, inhibitors of this family of enzymes may serve as potential therapeutics and as pharmacological tools. On one hand, our work was based on the synthesis and identification of HPrK/P inhibitors. Since deficiency of HPrK/P in B. Subtilis mutants leads to severe growth deficits, inhibitors of the enzyme may constitute a new family of antibiotic drugs. Starting from a specific bis-cationic hit deriving from 3-benzyl-2-aminobenzimidazole, a structure-activity relationship analysis clearly identified specific features needed to HPrK/P inhibition. On the other hand, we focused our efforts on the optimization of a CaMKII inhibitor derived from screening. Thus, we have performed an efficient method using palladium-catalysed cross-coupling reactions for the preparation of 3-aminopyridazines substituted at position 4. Finally, we synthesized and investigated new interesting structural analogues of the Green Fluorescent Protein chromophore (imidazolones, oxazolones, butenolides and pyrrolinones). A study of relationships between compound structure and variation of their fluorescence properties yielded promising fluorescent compounds. Moreover, a new methodology for the synthesis of 2-arylimidazolin-5-ones based on palladium cross-coupling reactions was developed.

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Informations

  • Détails : 299 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitre

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2004-BOUROTTE
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