Synthèse d'inhibiteurs potentiels de l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE)

par Gilles Cure

Thèse de doctorat en Pharmacochimie

Sous la direction de André Mann et de Yveline Rival.

Soutenue en 2004

à Strasbourg 1 .


  • Résumé

    En 1985, les endothélines (ET-1, ET-2, ET-3), de puissants vasoconstricteurs, ont été découvertes. Ces peptides sont constitués de vingt et un aminoacides et de deux boucles disulfures intramoléculaires et proviennent d'un précurseur prépro-ET, composé d'environ deux cent résidus aminoacides. L'hydrolyse de ce précurseur par des peptidases conduit aux " big " ETs, peptides de quarante acides aminés, qui sont finalement dégradés par l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE), métalloprotéase à zinc, pour générer les ETs. L'administration d'ET-1 exogène, peptide prépondérant de cette famille, aboutit à une variété de disfonctionnements dans le système nerveux central, rénal et cardiovasculaire. Une approche possible pour inhiber ces effets est d'utiliser des antagonistes de récepteurs de ce système. Une approche alternative pourtant moins étudiée réside dans la suppression de la biosynthèse de l'ET-1 en utilisant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'endothéline, sujet de cette thèse. Le premier inhibiteur connu de l'ECE a été le phosphoramidon, inhibiteur classique des métalloprotéases à zinc. D'autres ont ensuite été obtenus, pouvant être classés dans divers groupes comme par exemple les inhibiteurs peptidiques, les composés phosphorylés, les thiols, les acides hydroxamiques ou carboxyliques. Un chef de file a donc été choisi pour débuter nos travaux. C'est un acide aminophosphonique présentant une très bonne affinité pour l'ECE, une bonne sélectivité face aux autres métalloprotéases à zinc, un squelette se différenciant des autres et permettant un grand nombre de variations structurales. Cette molécule de référence et 22 analogues ont été synthétisés dans le but d'une étude de relation structure-activité. Une étude physico-chimique a été faite afin de mieux comprendre le manque de réactivité chimique remarquable de l'amine basique portée par cette famille de composés. Une très forte interaction intramoléculaire de type liaison hydrogène entre l'atome de phosphore et l'azote a été mise en évidence sur une très large gamme de pH, celle-ci devant certainement avoir une influence pour la reconnaissance de nos ligands par l'ECE. Enfin, dans le but d'obtenir une plus grande diversité pour nos ligands, la synthèse de b-aminophosphonates diversement substitués a été mise au point via une réaction tricomposante mettant en jeu un aldéhyde, un phosphite et un carbamate en présence d'acide de Lewis. Les caractéristiques inhibitrices de nos molécules ont été évaluées. Nous ne sommes pas parvenus à obtenir une molécule meilleure que celles connues dans la littérature mais nous avons réuni des renseignements structuraux relativement intéressants pour la reconnaissance de nos ligands par l'ECE. Pour le type de composés étudiés, la fonction acide aminophosphonique semble être la meilleure fonction pour la chélation du zinc. L'amine basique de cette famille de produits contribue également à cette reconnaissance et des interactions de type aryl-aryl doivent être mises en jeu à proximité de la zone occupée par celle-ci. Au niveau de la poche S1' des interactions de type aryl-aryl et de type accepteur-donneur ont été mises en évidence. Le même de type de conclusion a été obtenu pour la poche S2' puisque l'apport d'un noyau aromatique hétérocyclique s'est avéré bénéfique. Par contre, la position des fonctions servant à assurer ces interactions semble assez importante.

  • Titre traduit

    Synthesis of potentials inhibitors of endothelin converting-enzyme (ECE)


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Informations

  • Détails : 299 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 194-200

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2004;4545
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