Caractérisation comportementale et neurochimique de souris transgéniques présentant des mutations génétiques liées à la maladie d'Alzheimer

par Magali Dumont

Thèse de doctorat en Biologie. Neurosciences

Sous la direction de Robert Lalonde.

Soutenue en 2004

à Rouen .


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par des troubles mnésiques et par des lésions cérébrales de type dégénérescences neurofibrillaires et plaques séniles. Ces dernières sont constituées de dépôts du peptide amyloi͏̈de-bêta, issu du clivage de la protéine précurseur de l'amyloi͏̈de (APP), elle-même codée par le gène bêtaAPP. Les études des formes familiales de la MA ont permis la découverte de mutations génétiques et la création de modèles animaux. Le but de ce travail est de caractériser au niveau comportemental et neurochimique deux modèles de souris, pour connaître les effets du transgène APP seul ou conjointement à la présence de plaques. Ainsi, les modèles choisis surexpriment le fragment C99-terminal et la mutation suédoise de l'APP. Plus précisément, l'activité exploratoire, l'anxiété, la coordination motrice et l'apprentissage spatial ont été analysés. Puis, au sein du tissu cérébral, le métabolisme énergétique, le stress oxydant et l'innervation cholinergique, paramètres fortement perturbés dans la MA, au même titre que les fonctions cognitives testées, ont été examinés lors de mesures d'activité de la cytochrome oxydase, de l'oxyde nitrique synthétase et de l'acétylcholinestérase. Les résultats des travaux révèlent que les atteintes observées sont représentatives des stades précoces, c'est-à-dire des formes pré-dégénératives de la MA. En effet, dans les deux modèles, il a été rapporté des déficits exploratoires et des retards d'apprentissage, associés à des perturbations du métabolisme cérébral, préférentiellement dans des régions dépourvues de plaques. Cependant, on a pu noter des signes neurologiques spécifiques dans le modèle de mutation suédoise de l'APP, tels que les myoclonies et épilepsies. L'innervation cholinergique est également affectée dans la boucle fonctionnelle entre les neurones cholinergiques antérieurs et le néocortex et l'hippocampe, pouvant ainsi expliquer les troubles comportementaux. Par conséquent, la surexpression du transgène APP suffit à engendrer des détériorations comportementales et neurochimiques caractéristiques de la MA, via des mécanismes de stress oxydant et probablement d'excitotoxicité cellulaire accrue.


  • Résumé

    Alzheimer didease (AD) is characterized by memory loss and cerebral lesions, namely neurofibrillary tangles and senile plaques. The latter contains amyloid-beta deposits derived from clevages of the amyloid precursor protein (APP), encoded by the APP gene. Studies of the dominant autosomal forms of AD permitted the discovery of several genetic mutations and the generation of animal models. The aim of our work is to charactezise the behavior and the neurochemistry of two mouse models. , in order to highlight the APP transgene effects alone and in relation with amyloid plaques. The first model overexpresses the human C99-terminal fragment of APP, while the second expresses the APP gene with the Swedish mutation. More precisely, exploratory activity, anxiety, motor coordination, and spatial learning were analysed. In cerebral tissue, energetic metabolism, oxidative stress, and cholinergic innervation, corresponding to AD-like affected markers were examined by means of cytochrome oxidase, nitric oxide synthase, and acetylcholinesterase activity, respectively. The data revealed alterations representative of early stages and pre-degeneretive forms of AD. Indded, in these two models, we reported abnormalities of exploratory behavior and spatial learning impairment, together with changes in cerebral metabolism, particularly in regions without plaques. Nevertheless, we observed specific neurological signs in the APP Swedish mutation, namely myoclonic and epileptic seizures. Moreover, cholinergic innervation was affected in the functional loop existing between basal forebrain cholinergic neuronsand neocortex of hippocampus, a possible explanation of some bahavioral results. Therefore, overexpressed APP transgenes may be sufficient to cause behavioural and neurochemical deficits similar to those found in AD, via cellular oxidative stress and excitotoxic mechanisms.

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Informations

  • Détails : 238 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.183-210

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  • Cote : 04/ROUE/S030
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