Utilisation d'un système catalytique porphyrinique pour la préparation de modèles de métabolites

par Bernardin Akagah Mwamba

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques. Pharmacochimie

Sous la direction de Olivier Lafont.

Soutenue en 2004

à Rouen .

mots clés

• Oxydation stéréosélective
• Manganoporphyrine
• Métabolites
• Catalyseurs
• Oxydation
• Octalones
• Acronine

Résumé

Les catalyseurs imitant la structure des cytochromes P-450 permettent de préparer des modèles de métabolites de molécules d'intérêt thérapeutique. L'utilisation du système catalytique Mn(TDCPP)CI / imidazole / H2O2, efficace pour oxyder des chaînes saturées, a été adaptée au cas de la R et la S-méthyloctalone qui comportent à la fois des sites saturés et insaturés. L'oxydation de ces composés, bons modèles pour des études métaboliques intervenant dans le cas de stéroi͏̈des, a conduit à la formation de sept métabolites potentiels, trois ayant également été isolés lors d'études in vivo. Nous avons aussi réalisé l'oxydation de 2,2-diméthylchromènes diversement substitués, représentant des modèles partiels de l'acronycine, puis oxyder cet alcaloi͏̈de à vertu antitumorale. La liaison éthylénique de ces structures s'est montrée particulièrement réactive. Les perspectives de ce travail s'ouvrent vers le développement d'un système dérivé de la Mn(TDCPP)CI pour réaliser des oxydations asymétriques.

Titre traduit

Use of a manganoporphyrin catalytic system for synthesis of models of metabolites : octalones and acronycine

Résumé

Mimetic cytochromes P-450 catalysts allow to prepare models of metabolites of molecules which have a therapeutical interest. The use of the catalytic system Mn(TDCPP)CI / imidazole / H2O2 which has been efficient to oxidate saturated chains, was adapted in the case of R and S-methyloctalone. These compounds contain both saturated and unsaturated sites, and are good models for metabolic studies of steroids. Their oxidation led to seven potential metabolites, three of them had been isolated previously in in vivo studies. We also realized oxidation of different substituted 2,2-dimethylchromenes as partial models of acronycine, before proceeding to the oxidation of this antitumoral alkaloid. The ethylenic bound of these structures proved to be highly reactive. The prospects of this work are tending towards the development of a system based on Mn(TDCPP)CI in order to realize asymmetric oxidations.