Régulation de l'expression du gène de l'argininosuccinate synthétase par la glutamine et l'interleukine-1beta dans la lignée entérocytaire Caco-2

par Carole Brasse-Lagnel

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Annie Husson.

Soutenue en 2004

à Rouen .


  • Résumé

    Cette étude concerne les mécanismes de régulation de l'expression du gène de l'Argininosuccinate synthétase (ASS), enzyme limitante de la synthèse d'arginine, par la glutamine et l'IL-1b, une cytokine pro-inflammatoire, dans les cellules Caco-2, une lignée intestinale humaine. Les résultats montrent que la glutamine, par son métabolisme dans la voie des hexosamines, entraîne la O-glycosylation et la translocation nucléaire du facteur de transcription Sp1 qui induit la transcription du gène de l'ASS. Nous montrons également qu'à court terme, l'IL-1ß stimule l'expression du gène à un niveau transcriptionnel via le facteur NF-kB. A long terme, la production de NO induite par l'IL-1ß entraîne une inhibition post-traductionnelle de l'ASS. L'addition simultanée de glutamine et d'IL-1 ß montre que leurs effets s'inhibent mutuellement et que Sp1 serait une cible de cette interaction. En effet, l'IL-1ß induit une phosphorylation de Sp1 qui pourrait bloquer son activation par la O-glycosylation


  • Résumé

    Argininosuccinate synthetase (ASS), the limiting enzyme of arginine synthesis can be stimulated by glutamine and proinflammatory factors but their molecular mechanism of action on the expression of this gene was unknown. In the present study, using Caco-2 cells, a human intestinal cell line, it is demonstrated that the metabolism of glutamine through the hexosamine pathway leads to the cytosolic O-glycosylation of the transcription factor Sp1, witch in turn, can translocate into nucleus and bind to DNA to stimulates the ASS gene transcription. Moreover, we demonstrate that IL-1b rapidly induces the expression of the ASS gene at a transcriptional level through NF-kB activation and this factor may interact with the ASS gene promoter. Thereafter, the IL-1b-induced production of nitric oxide inhibits the activity of ASS by a post translational mechanism. Finally, when glutamine was added together with IL-1b, the stimulating effects of both inducers appeared mutually inhibited. Concerning the molecular mechanism involved, using glucosamine, we show that Sp1 might be a key of this interaction. We suggest that IL-1b increased the serine phosphorylation of Sp1 protein and this event might block its activation by O-glycosylation.

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  • Détails : 141 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 199 réf.

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  • Cote : 04/ROUE/S023
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