Valorisation du groupement sulfoximine en synthèse asymétrique : application à la réaction d'ortho-métallation, synthèse de nouveaux modèles du NADH

par Stéphane Gaillard

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Georges Dupas.

Soutenue en 2004

à Rouen .


  • Résumé

    Dans une première partie, nous avons développé une voie de synthèse conduisant à la S-phényl-S-tert-butylsulfoximine énantiopure. Différentes S-phényl-S-tert-butylsulfoximine N-substituées ont été préparées et ortho-métallées. Nous avons ainsi montré la capacité du groupe sulfoximine à diriger la réaction d'ortho-métallation et mis au point les conditions de métallation. Ceci nous a permis d'accéder à de nouvelles sulfoximines ortho-substituées. L'utilisation d'électrophiles prochiraux a permis l'obtention des produits ortho-substitués correspondants avec des excès diastéréoisomériques variant de modestes à très bons. Nous avons mis en évidence dans certains cas une réaction secondaire de déterbutylation conduisant au dérivé sulfinamide correspondant. Cette réaction a été étudiée et des conditions de déterbutylation optimisées ont été mises au point. Enfin, il a été montré que cette réaction de déterbutylation est stéréospécifique et qu'elle a lieu avec rétention de configuration. Dans une seconde partie, nous avons développé de nouveaux modèles du NADH en série quinoléine possédant des dérivés soufrés comme inducteur chiral. Une première voie de synthèse a été envisagée à partir de la réaction de condensation de Friedländer. Cette voie n'a pas aboutie en raison de l'effet électroattracteur des groupes soufrés et de l'encombrement stérique en position C2 de la quinoléine. En conséquence, une approche via une réaction de quaternarisation intramoléculaire a été développée, mais celle-ci n'a pu aboutir. Une seconde approche concernant la synthèse de quinoléines moins encombrées à partir de 3-bromoquinoléines a été mise au point. Plusieurs modèles ont été synthétisés en série quinoléine et 6,7-diméthoxyquinoléine comportant un groupement sulfoximine, sulfoxyde ou sulfilimine comme inducteur de chiralité. Parmi ces modèles, seules ceux comportant un sulfoxyde ont permis la réduction du benzoyle formiate de méthyle en mandélate de méthyle. Enfin, cette réduction a eu lieu avec un excellent excès énantiomérique.


  • Résumé

    The first project deals with the use of the sulfoximine as an ortho-directing group in metalation reactions. After optimization of the metalation conditions, the sulfoximine group proved to be an excellent ortho-directing group. Several electrophiles were tested to afford the corresponding ortho-fonctionalized aryl sulfoximines in good yields. The use of prochiral electrophiles allowed us to obtain modest to good diasteroselectivities up to 95%. During this study we observed a side reaction due to a S-deterbutylation. This deterbutylation provided new sulfinamides with high stereoselectivities. After optimization of the S-deterbutylation reaction, the corresponding enantiopures sulfinamides were obtained in good yields. The second project deals with the synthesis of new chiral NADH models in sulphur series. The sulphur allows to install the chirality close to the active site of the NADH model. We chose to develop models in quinoline series. The first relies on a Friedlander type reaction. This strategy allows to introduce the chirality with the commercially available enantiopure S-phenyl-S-methylsulfoximine. All attempts to quaternize the quinoline nitrogen failed probably due to a steric hindrance and the withdrawing effect of the sulfoximine group. To circumvent this problem, we turned our attention to a less hindered structure. This strategy is based on C-S stereospecific bond formation. The key reaction is a halogen metal exchange on the 3-bromoquinoline. Various 1,4-dihydroquinolines substituted at C-3 by a chiral sulfoxide, sulfoximine and racemic sulfilimine derivatives were prepared in few steps. The mimics bearing the sulfoxide auxiliary showed to be highly enantioselective affording the methyl mandelate in 98% e. E.

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Informations

  • Détails : 245 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 172 réf.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 04/ROUE/S003
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