Dithioacétals de perfluorocétènes : Applications à la synthèse d'hétérocycles trifluorométhylés

par Cédric Brule

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Charles Portella.

Soutenue en 2004

à Reims .


  • Résumé

    Les dithioacétals de perfluorocétènes sont des « synthons » très polyvalents. Avec seulement quelques atomes de carbones, ils possèdent différentes réactivités. Plus précisément, cette thèse porte sur leurs applications à la synthèse d’hétérocycles trifluorométhylés d’intérêt biologique, sujet développé en collaboration avec la société pharmaceutique Cerep. La présence d’un fluor vinylique sur les dithioacétals de perfluorocétènes permet l’introduction de nucléophiles fonctionnalisés afin d’aboutir à des espèces bifonctionnelles, précurseurs d’hétérocycles. Ainsi, la substitution nucléophile de ce fluor par des énolates de cétones ou d’esters donne respectivement des g-cétothioesters ou des dérivés succiniques. La synthèse de ces derniers a nécessité la mise au point d’une réaction en chaîne originale faisant intervenir un réactif silylé. A partir des g-céto a-trifluorométhylthioesters, la synthèse de 4-trifluorométhyl-pyridazines, mais aussi de composés bicycliques tels que des 8-trifluorométhyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines, a ainsi pu être réalisée. Bien que leur fonction ester se soit révélée peu réactive, les dérivés succiniques en série trifluorométhylée ont conduit à une famille de succinimides trifluorométhylées. En revanche, la série pentafluoroéthylée a permis la synthèse sélective de pyrimidin-4-ones et de 3-hydroxypyrazoles trifluorométhylés. La fonctionnalisation ultérieure des pyridazin-3-ones, notamment l’introduction d’une fonction libre en vue d’applications en synthèse parallèle, a permis en particulier l’isolement de deux molécules, qui ont été enregistrées dans la base de données Cerep. Des tests de qualification ont révélé l’aptitude d’un des composés à entrer en synthèse parallèle dans des réactions de couplages peptidiques pour la réalisation d’une première librairie focalisée

  • Titre traduit

    Perfluoroketene dithioacetals. Applications to the synthesis of trifluoromethylated heterocycles


  • Résumé

    Perfluoroketene dithioacetals are extremely versatile building blocks. Although having a limited number of carbon atoms, they possess different reactivities. This work is the result of a collaboration between the Cerep Drug Discovery Company and the University of Reims, dealing with the synthesis of trifluoromethylated heterocycles with potential biological properties starting from these synthons. The presence of a vinyl fluoride on perfluoroketene dithioacetals allows the introduction of a wide variety of functionalized nucleophilic species, giving diverse heterocycle precursors. In this way, the reaction of perfluoroketene dithioacetals with ketone or ester enolates gives trifluoromethylated g-ketothioesters or succinic derivatives respectively. The latter synthesis used a silylated ester enolate in an original chain process, based on the silycophilic properties of the fluoride ion. Then, reactions with g-keto a-trifluoromethylthioesters lead not only to 4-trifluoromethylpyridazine derivatives but also bicyclic compounds like 8-trifluoromethyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines. Despite of their unreactive ester function, the trifluoromethylated succinic derivatives gave the corresponding trifluoromethylated succinimides. The pentafluoroethylated ones gave the selective synthesis of both trifluoromethylated 4-pyrimidinones and 3-hydroxypyrazoles. Further functionalizations of the 3-pyridazinones were realized for eventual multi-parallel synthesis. Thus, two compounds with a free amine function have been recorded in the Cerep database, and qualification tests have highlighted the ability of one of them to participate in a parallel peptide synthesis for a first focused library

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (246)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f.237-245

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Bibliothèque Moulin de la Housse.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 04REIMS030
  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Bibliothèque Moulin de la Housse.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 04REIMS030Bis
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.