Inhibition de la S-adénosyl-L-homocystéine hydrolase : Synthèses et études du mode d'action de nouveaux inhibiteurs irréversibles; modélisation et synthèses de nouveaux acyclonucléosides dirigés contre le site actif de l'enzyme

par Cédric Glapski

Thèse de doctorat en Chimie bio-organique

Sous la direction de Georges Guillerm.

Soutenue en 2004

à Reims .


  • Résumé

    La S-adénosyl-L-homocystéine hydrolase (AdoHcy hydrolase) est considérée aujourd'hui comme une bonne cible pharmacologique pour la conception de nouveaux antiviraux à spectre large. Tout au long de cette étude, nous avons cherché à exploiter le mécanisme d'action de l'enzyme et les données structurales récemment publiées pour provoquer son inhibition. La famille des esters homologues de l'adénosine s'est révélée être une famille d'inhibiteurs de type I affectant le cofacteur NAD+. Les thionucléosides ont atteint leur cible : la Cystéine 195. L'étude de la protéine inactivée en ESI-MS puis l'étude des peptides obtenus après digestion par l'EndoLys C de l'enzyme inhibée nous permet de confirmer le mécanisme d'action de ces composés. L'évaluation des acyclonucléosides cible est toujours en cours mais les résultats préliminaires demeurent encourageants et ouvrent la voie vers de nouvelles structures.


  • Résumé

    The adenosyl-L-homocysteine hydrolase (AdoHcy hydrolase) is regarded today as a good pharmacological target fot the design of new broad spectrum antiviral agents. Throughout this study, we sought to exploit the catalytic mechanism of the enzyme and the structural data recently published to cause its inhibition. The family of esters homologous of adenosine was revealed to be a family of the type I inhibitors assigning cofactor NAD+. The thionucleosides reached their target : Cysteine 195. Studies of inactivated protein in ESI-MS then studies of the peptides obtained after digestion by EndoLys C of inhibited enzyme enable us to confirm the mechanism of action of these compounds. The evaluation of the acyclonucleosides is always in hand but the preliminary results remain encouraging and open the way towards new structures.

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Informations

  • Détails : 229 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. : 129 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Bibliothèque Moulin de la Housse.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 04REIMS003
  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Bibliothèque Moulin de la Housse.
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