‬Approche à la synthèse totale d'un nouvel inhibiteur de phosphatases à activité anticancéreuse : tmc-69-6h

par Nicolas Brondel

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Jean-Pierre Gesson et de Brigitte Renoux.


  • Résumé

    La recherche contre le cancer s'oriente actuellement vers de nouvelles cibles comme les CDC25 phosphatases, enzymes qui régulent les complexes kinase/cycline et participent au contrôle du cycle cellulaire. Ces enzymes sont surexprimées dans certains nombres de tumeurs. Un inhibiteur potentiel, TMC-69, a été isolé d’un champignon Chrysosporium sp. En 2001. Son analogue hydrogéné, TMC-69-6H a été préparé. Cette molécule se caractérise par une partie pyridone, un cycle pyranique et trois centres asymétriques déterminés. Elle présente une activité in vivo. Cependant, son activité sur les CDC25 est controversée par Fürstner. Compte tenu de l’activité in vivo intéressante, la synthèse de TMC-69-6H a été entreprise. Elle repose sur des fonctionnalisations successives d’un synthon pyridone. Les étapes clé de cette stratégie sont une crotylation stéréosélective ainsi qu’une métathèse ènyne originale conduisant au motif pyrane. La chaîne latérale est introduite par métathèse croisée permettant une grande variété d’analogues. Cette stratégie a aussi été appliquée à la synthèse d’analogues à motif dihydroquinone. L’ensemble de ces composés sera évalué pour établir des relations structure/activité.

  • Titre traduit

    Study of a new route for the synthesis of a novel phosphatases inhibitor for cancer chemiotherapy : tmc-69-6h


  • Résumé

    CDC25 phophatases are particularly attractive for their eminent role in cell cycle control. A promising inhibitor TMC-69-6H, analog of a molecule isolated from the fungus Chrysosporium sp. , shows activity towards this enzym family. It is caracterised by a pyridone moeity and a pyran cycle with three stereogenic centres. However, Fürstner’s tests are in contrast with this previous report. Taking into account the interesting reported in vivo activity, we propose a synthetic approach to TMC-69-6H. It relies on functionnalisation of a pyridone precursor. The key steps of this strategy are a stereoselective crotylation and an original enyne metathesis which leads to the formation of the pyran cycle. The side chain is introduced by cross metathesis which offers a wide variety of substiuants. This strategy was also applied to the synthesis of dihydroquinone like analogs.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (151 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 115 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Poitiers. Service commun de la documentation. Section Sciences, Techniques et Sport.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 04/POIT/2360-B
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