La résistance multiple aux médicaments : détermination des paramètres cinétiques caractéristiques du transport des rhodamines par la P-glycoprotéine et la MRP1 et de la fluorescéine et dihydrofluorescéine par la MRP1

par Chantarawan Saengkhae

Thèse de doctorat en Sciences de l'ingénieur. Biologique et médical

Sous la direction de Arlette Garnier-Suillerot.

Soutenue en 2004

à Paris 13 .


  • Résumé

    La résistance multiple aux médicaments (MDR) est un obstacle majeur dans le traitement des cancers par chimiothérapie. La protéine MRP1 codée par le gène MRP1 et la P-glycoprotéine codée par le gène MDR1 sont deux transporteurs, localisés dans la membrane plasmique des cellules, responsables en grande partie de la résistance des cellules tumorales à des médicaments sans relation chimique. Ces deux protéines appartiennent à la famille des transporteurs ABC qui hydrolysent l'ATP pour transloquer des substrats à travers les membranes. La mesure des paramètres cinétiques du transport est une approche puissante pour comprendre le mécanisme de fonctionnement des transporteurs. Dans notre étude, nous avons effectué des mesures en continu de la fluorescence i) de plusieurs rhodamines, qui sont des substrats soit neutres soit cationiques, afin de quantifier leur transport par la MRP1 dans les cellules GLC4/ADR et par la P-gp dans les cellules K562/ADR, ii) de la dihydrofluorescéine (DHF) et de la fluorescéine (FLU), qui sont des substrats anioniques, pour quantifier leur transport par la MRP1. A l'aide de la cytométrie en flux et de deux types de mesures, vitesse et état stationnaire, cette dernière étant effectuée sur des cellules isolées, nous avons déterminé la concentration interne de rhodamine libre (ou fluorescéine) et ainsi la vitesse réelle de transport de la rhodamine (ou fluorescéine). Nos résultats montrent que la MRP1 est environ 10 fois moins efficace que la P-gp pour transporter les rhodamines, tandis que les deux transporteurs ont la même efficacité vis à vis des anthracyclines. L'efficacité de la MRP1 pour effluer les substrats anioniques ou neutres est environ 104 fois plus faible que son efficacité à effluer les substrats neutres ou chargés positivement.

  • Titre traduit

    Multidrug resistance : determination of the kinetic parameters for the transport of rhodamines by P-glycoprotein and MRP1, and of fluorescein and dihydrofluorescein by MRP1


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Informations

  • Détails : 97 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 90-97

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH 2004 029
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