Implication du pore géant mitochondrial dans l'évolution des fonctions mitochondriales et cellulaires au cours d'une ischémie-reperfusion hépatique

par Catherine Plin

Thèse de doctorat en Pharmacologie expérimentale et clinique

Sous la direction de Didier Morin.

Soutenue en 2004

à Paris 12 .

mots clés

• Pore géant mitochondrial
• Mitochondries
• Ischémie hépatique
• Nécrose
• Apoptose
• Ciclosporine

Résumé

La greffe de foie est un traitement de dernier recours contre les maladies hépatiques aigue͏̈s ou chroniques. Elle implique une ischémie hypothermique suivie d'une reperfusion normothermique délétère pour l'organe à implanter, car elle cause des lésions aux mitochondries. Or, ces organites jouent un rôle décisif dans la mort cellulaire par nécrose et par apoptose par induction du pore de transition de perméabilité. Le but de cette thèse est d'étudier l'implication de ce pore dans les lésions provoquées au cours d'une ischémie-reperfusion et de déterminer si il constitue une cible pharmacologique pertinente pour protéger l'organe lors de ces épisodes. Ce travail montre que le pore s'ouvre lors de la reperfusion, ce qui est corrélé avec des lésions mitochondriales et cellulaires. Une inhibition directe de l'ouverture du pore géant par la cyclosporine A, ou indirecte par le resvératrol, permet de limiter les lésions mitochondriales, de diminuer de façon dose-dépendante l'apoptose, mais reste sans effet sur la nécrose.

Titre traduit

Mitochondrial permeability transition pore implication in evolution of mitochondrial and cellular functions during hepatic ischemia reperfusion

Résumé

Liver transplantation is the last resort treatment for end-stage liver diseases. But the cold ischemia followed by the warm reoxygenation required by the surgery can cause damages to mitochondria. This organelle could be involved in hepatocyte cell death since opening of the permeability transition pore (PTP) can lead to necrosis and apoptosis. The purpose of this work was to study the involvement of PTP in ischemia-reperfusion damages and to determine if PTP represents a relevant pharmacologic target to protect liver during these episodes. Results show that PTP opening occured during reperfusion and that it was correlated with mitochondrial and cellular damages. Direct or indirect PTP inhibition by cyclosporine A or resveratrol, respectively, protected partially mitochondria, limited apoptosis in a concentration-dependent manner, but had no effect on necrosis.