Variabilité génétique du virus de l'hépatite C et échec thérapeutique

par Muriel Soler

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Jean-Michel Pawlotsky.


  • Résumé

    La région 5’ non codante du VHC, contenant un IRES, et la protéase NS3 ont une complexité génétique élevée et une diversité faible. Ces régions présentent une distribution en quasi espèces composée de variants génétiquement proches et subissent de fortes contraintes conservatoires. Des mutations dans la région 5’ NC causent une réduction de son efficacité traductionnelle et agissent sur les capacités stimulatrices de la région X. Des acides aminés cruciaux pour NS3 sont quasiment invariables, les mutations touchant la surface. Les quasi espèces de la région 5’ NC n’ont pas de rôle dans la résistance à l’IFN-α La résistance à la ribavirine ou à l’association IFN-α/ribavirine n’est pas associée à la sélection de variants de NS3 résistants. L’échec thérapeutique de l’oligonucléotide anti-sens ciblant l’IRES n’est pas lié à une résistance primaire ou secondaire. Une évolution génétique significative indique que l’anti-sens pourrait exercer une pression de sélection positive sur l’IRES.

  • Titre traduit

    Hepatitis C virus genetic variability and therapeutic failure


  • Résumé

    The HCV 5’ noncoding region, containing an IRES, and the NS3 protease presented both a high genetic complexity and a low diversity. These regions, displaying quasispecies distribution bearing genetically close variants, were submitted to strong conservatory constraints. Mutations in the 5’ noncoding region trigger a decrease in its translation efficacy and influence the modulatory activity of the X region. Some NS3 functionally crucial amino acids were invariable, mutations were located at the protein surface. 5’ noncoding region quasispecies were flot associated to resistance to IFN-α Resistance to ribavirin or to the association of IFN-α and ribavirin was not associated to the selection of NS3 variants that were intrinsically resistant. The therapeutic failure of antisense oligonucleotide targeting IRES could not be explained by primary or secondary resistance. A significant genetic evolution showed that the antisense oligonucleotide could exert a selective pressure on the IRES.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (152 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. : 335 réf

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