Étude préclinique de deux stratégies thérapeutiques systémiques de la myopathie de Duchenne dans le modèle canin GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy) : surexpression de l'utrophine par la voie du monoxyde d'azote, thérapie cellulaire médiée par la greffe de moelle osseuse

par Catherine Escriou

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Stéphane Blot.

Soutenue en 2004

à Paris 12 .


  • Résumé

    La myopathie de Duchenne est une affection musculaire létale de l'enfant causée par le déficit d'une protéine, la dystrophine. Parmi les modèles animaux spontanés, le chien dystrophique est considéré comme la meilleure " phénocopie " de la maladie humaine et se place comme un modèle " préclinique " incontournable dans l'évaluation de stratégies thérapeutiques. Le but de ce travail fut de tester, chez le chien dystrophique, l'intérêt clinique de deux voies thérapeutiques prometteuses élaborées dans le modèle murin. A. Surexpression d'utrophine par la voie du monoxyde d'azote. Une faible mais significative surexpression d'utrophine a pu être montrée dans le muscle des chiens sains traités par la L-arginine ou la molsidomine mais non dans le muscle dystrophique du fait d'une très forte surexpression spontanée préexistante. L'analyse de paramètres cliniques, biochimiques et histologiques n' a pas permis de déceler de bénéfice biologique. Cette piste métabolique demeure prometteuse mais l'étude réalisée sur le chien GRMD justifie le développement préalable à toute application thérapeutique de molécules produisant une surexpression particulièrement élevée d'utrophine. B. Thérapie cellulaire et greffe de moelle osseuse. Nous avons démontré les potentialités myogéniques des cellules souches lors de greffe de moelle osseuse chez le chien dystrophique mais n'avons pu mettre en évidence de bénéfice clinique. Cette étude confirme le caractère prometteur de la greffe de cellules souches mais le faible nombre de fibres dystrophine positives observées au sein du muscle interdit toute application thérapeutique immédiate. Il est donc nécessaire de trouver un moyen de mobiliser ces cellules et de les attirer au sein du muscle pour atteindre un seuil thérapeutique.

  • Titre traduit

    Preclinical evaluation of two systemic therapeutic approaches of Duchenne muscular dystrophy in the canine model GRMD (Golden Retriever Muscular Dystrophy) : utrophin upregulation by the NO way, cell therapy mediated by bone marrow transplantation


  • Résumé

    Duchenne Muscular Dystrophy is a lethal X-linked childhood myopathy caused by mutations that abolish the expression of dystrophin in muscle. Among natural models of DMD, the canine model offers the best phenocopy for human disease, and is considered a high benchmark for preclinical studies. In this work, dystrophic dogs were used to evaluate the clinical relevance of two promising systemic therapeutical strategy elaborated in the murine model. A. Utrophin overexpression and the NO way. If we observed a slight but significant utrophin overexpression in the muscle of normal control dog treated by L-arginin or Molsidomin, we couldn't discriminate the same modification in GRMD muscle as it exhibits spontaneous strong utrophin overexpression. Using a combination of clinical, biochemical, and histological evaluation, we couldn't neither demonstrate a therapeutic benefit. In conclusion, the NO way to induce utrophin overexpression remains pertinent but very efficient molecules need to be developed as a very high utrophin amount seems a prerequisite to obtain therapeutic benefit. B. Cell therapy and bone marrow transplantation. The myogenic participation of stem cells was evaluated in normal bone marrow engrafted dystrophic dogs. Although clinical investigations showed no obvious improvement of the dystrophic phenotype, significant increased of dystrophin positive fibers (DPF) number in dystrophic muscles were detected. This study confirmed the promising potential of stem cell transplantation, however the low level of DPF observed limit their therapeutic relevance and impose further studies to mobilize these cells out of the bone marrow compartment and attract them into the damaged muscle.

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Informations

  • Détails : 181 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 121-141

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