Influence des récepteurs 5-HT4 de la sérotonine sur la maturation du précurseur de la protéine ß-amyloïde associée à la maladie d'Alzheimer

par Sylvain Robert

Thèse de doctorat en Pharmacologie expérimentale et clinique

Sous la direction de Frank Lezoualc'h.

Soutenue en 2004

à Paris 11 .


  • Résumé

    Les récepteurs 5-HT4 de la sérotonine sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires positivement couplés à l'adénylate cyclase. Dans une première partie de ce travail, nous avons montré que dans plusieurs lignées cellulaires et dans des cultures primaires de neurones corticaux de souris, l'activation du récepteur 5-HT4 augmente la libération d'une protéine clé de la maladie d'Alzheimer, la protéine non amyloïdogénique sAPPa. Cet effet est dépendant de l'AMPc mais indépendant de la PKA. Dans une seconde partie nous montrons que cette sécrétion de protéine sAPPa induite par le récepteur 5-HT4 met en jeu une nouvelle voie de signalisation du récepteur 5-HT4 impliquant le facteur d'échange sensible à l'AMPc, Epac, et les petites protéines G, Rap1 et Rac. Ces résultats ouvrent un nouvel axe de réflexion sur l'implication potentielle des récepteurs 5-HT4 dans les perturbations de la mémoire chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer


  • Résumé

    The serotonin 5-HT4 receptors are heptahelical transmembrane receptors that are positively coupled to adenylyl cyclase. In the first part of this work, we showed that the human 5-HT4 receptor stimulated the secretion of the non-amyloïdogenic soluble form of the amyloid precursor protein (sAPPa), a key protein involved in Alzheimer's disease which has neuroprotective and memory enhancing effects. In the second part of this work we showed that this process which was cAMP dependent but PKA independent, involved a new signaling pathway of the 5-HT4 receptors that involved the small G proteins, Rac and Rap 1. Rac activation results from activation of Rap1 through the cAMP-activated guanine nucleotide exchange factor Epac. Futhermore, we showed that secretion of sAPPa induced by the human 5-HT4 receptor is due to its specific effect on a a-secretase activity. These findings may lead to the identification of new targets for the regulation of APP processing

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Informations

  • Détails : 153-30-[33] f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 125-152

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 04PA114819 B
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6907
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