Synthèse totale du squelette diterpénique des taxoïdes par la stratégie aldolisation-annélation-fragmentation

par Sylvain Hamon

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Siméon Arseniyadis.

Soutenue en 2004

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le but de cette étude est d’assembler l’unité de vingt carbones du squelette diterpénique des taxoïdes de façon efficace et avec un grand stéréocontrôle. Nous avons développé une approche reposant sur la réaction d’aldolisation. Le squelette carboné diterpènique des taxoïdes est préparé à partir de deux partenaires aldoliques achiraux dérivés de la méthylcyclopenténone et de l’acide benzoïque. Le rôle central joué par la géométrie de l’énolate, pour la diastéréosélection lors de la formation de la liaison C9-C10, est aussi source d’éléments de contrôle pour la suite de la synthèse. Pour éviter les problèmes associés à la formation du cycle B à huit chaînons, notre stratégie est basée sur une fragmentation plutôt que sur une cyclisation. Nous avons étudié la manière d’introduire sur le carbone C-11 la fonctionnalité nécessaire pour réaliser la liaison C11-C12. Les méthodes pour accomplir cette transformation sur un atome de carbone adjacent à une oléfine, à une cétone ou à un alcool, sur ce cycle à huit chaînons hautement fonctionnalisé, se sont heurtées à des difficultés inhérentes au système cyclique. Nous avons recherché les conditions pour relier les carbones C-11 et C-12 et finalement réussi à achever la synthèse stéréocontrôlée de l’unité taxoïde ABC comportant le squelette entier et la plupart des fonctionnalités oxygénées requises. L’efficacité de cette séquence synthétique nous permet de continuer vers la synthèse de molécules cibles donnant accès à des séries de taxoïdes en réalisant des modifications structurales mineures. En résumé, l’approche aldolisation-annélation-fragmentation représente une méthode très efficace pour la construction de taxoïdes.

  • Titre traduit

    An efficient construction of a taxoid ABC-subunit


  • Résumé

    The goal of the present investigation was to assemble the 20-carbon unit of the taxoid diterpene skeleton in a step efficient and stereocontrolled way. We have developed an attractive approach that relies on the aldol reaction. The requisite taxoid diterpene carbon skeleton was prepared from two achiral aldol partners derived from methylcyclopentenone and benzoic acid. The central role played by the enolate geometry for the simple diastereoselection during the formation of the C9-C10 bond, has led to the accumulation of an enormous wealth of control elements. To avoid the problems associated with 8-membered B-ring formation, our strategy was based on a fragmentation rather than a ring closure operation. We investigated ways for the introduction of the C-11 functionality, necessary for the C11-C12 ring closure. Methods for accomplishing this synthetic transformation at carbon atoms adjacent to olefins, ketones or alcohols especially in highly functionalized eight-membered ring templates, heavily substituted in periphery, face difficulties inherent to the ring system. We explored conditions for connecting the C-11/C-12 carbons to complete the synthesis of the ABC ring system and finally achieved a convenient, stereocontrolled synthesis of the taxoid ABC subunit embodying the whole carbon framework and most of the required oxygen functionalities. The efficiency of the synthetic sequence allows us to continue on the synthesis of target molecules, to include a route which would be amenable to a series of taxoid representatives with minor structural modifications. To summarize, the aldol-annelation-fragmentation approach represents a working method for the taxoid construction.

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Informations

  • Détails : 212 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2004)254
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