La séquence transposition de Claisen-Ireland / cyclisation par métathèse : méthodologie et application à la synthèse du (-)-fumagillol et approche d'une unité spirotetronique de la quartromicine

par Olivier Bedel

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Arnaud Haudrechy.


  • Résumé

    L’enchaînement d’une réaction de Claisen-Ireland dans des conditions totalement diastéréosélectives et d’une cyclisation par métathèse des oléfines (séquence CIM) révèle un potentiel synthétique très intéressant. A partir d’esters d’allyles chiraux, cette méthode permet l’obtention rapide de composés cycliques sous forme énantiomériquement pure avec la possibilité de varier la taille du cycle ainsi que la configuration relative et absolue des centres asymétriques formés. Les résultats de cette étude ont permis la synthèse de huit cycloalcènes énantiomériquement purs. Cette méthodologie a été appliquée avec succès à la synthèse énantiosélective du () fumagillol. La fumagilline est un dérivé sesquiterpénique isolé à partir d’Aspergillus fumigatus, à forte activité antiangiogénique; de part ce fait, la fumagilline et ses dérivés sont à présent considérés comme des agents anticancéreux potentiels. L’application de notre séquence à un ester conduit à un cycloalcène avec un bon rendement et une excellente diastéréosélectivité. Une dihydroxylation régiosélective de action de l’AD mix permet d’oxyder la double liaison la moins encombrée. Un intermédiaire décrit dans une synthèse du fumagillol par le groupe de Sorensen, a ensuite été obtenu en sept étapes. Les derniers développements portent sur la synthèse d’une unité acide spirotétronique. Ce type de structure se rencontre dans un grand nombre de produits naturels. La synthèse du précurseur ainsi que la séquence transposition de Claisen-Ireland / cyclisation par métathèse ène-yne ont d’ores et déjà été effectuées et les premiers résultats sont prometteurs.

  • Titre traduit

    Claisen-Ireland / ring closing metathesis sequence : methodology and application to enantioselective formal synthesis of fumagillol and approach of a spirotetronic unit of quartromicin


  • Résumé

    A sequential highly stereoselective Claisen Ireland rearrangement followed by ring closing metathesis is a powerful tool in organic synthesis. From chiral allyl ester, this methodology afford preparation of enantiopur cyclic compounds, with different size and control of absolute and relative configuration for stereogenic centers. Eight enantiopur cycloakenes have been prepared by this methodology. This methodology allow us to achieve enantioselective formal synthesis of fumagillol. Fumagillin is a sesquitertenic compound extract from Aspergillus fumigatus and possess a strong antiangiogenic activity; fumagillin derivative are now considerate as potential antitumoral agent. Application of our sequence to an allyl ester lead to cyclohexene derivative with high yield and excellent diastereoselectivity. A regioselective dihydroxylation, using Sharpless AD mix reagent, allow the oxidation of the less hindered olefin. A compound already described by Sorensen group, in a fumagillol synthesis, has been prepared in seven steps. Last development concern an approach of a spirotetronic unit, wich is a structure present in a large number of natural substances. Synthesis of the precursor and subsequent Claisen IreIand rearrangement and ene-yne metathesis have already been done. First result seems very promising.

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Informations

  • Détails : 212 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2004)233
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