Synthèse d'analogues de la galanthamine

par Mireille Barlier

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Catherine Guillou.


  • Résumé

    La galanthamine, alcaloi͏̈de de la famille des Amaryllidaceae, inhibiteur de l'AChE, est actuellement utilisée dans de nombreux pays pour le traitement palliatif de la maladie d'Alzheimer. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse totale d'un analogue, l'azagalanthamine. L'approche rétrosynthétique de l'azagalanthamine est basée sur la synthèse totale de la galanthamine, mise au point au sein du laboratoire. Cette stratégie de synthèse est fondée sur l'utilisation de la réaction de Heck pour créer le carbone quaternaire caractéristique de cette famille. De manière générale, les étapes de synthèse de l'azagalanthamine ont nécessité de nombreuses adaptations dues à la présence de l'atome d'azote à la place de l'oxygène furanique. Le précurseur de cyclisation a été préparé en cinq étapes. La formation du carbone quaternaire du composé spiranique, via une réaction de Heck intramoléculaire, s'est avérée innovante de par sa non nécessité de protection de l'amide de départ. Le réarrangement du composé spiranique s'est avéré laborieux et de multiples réajustements ont été nécessaires pour accéder au précurseur de formation du cycle à 7 chaînons. La formation du cycle à 7 chaînons n'a pas pu être réalisée malgré l'exploration de plusieurs approches. La synthèse totale de l'azagalanthamine n'a donc pas pu être achevée. Des molécules intéressantes ont tout de même été obtenues et constituent des intermédiaire-clés pour les synthèses totales à des alcaloi͏̈des de type Aspidosperma.


  • Résumé

    Galanthamine, an alkaloid of the Amaryllidaceae family and an inhibitor of AChE, is currently used in many countries for the palliative treatment of Alzheimer's disease. Within the framework of this thesis, we were interested in the total synthesis of an analogue, azagalanthamine. The retrosynthetic approach to azagalanthamine is based on the total synthesis of galanthamine previous developed in the laboratory. This synthetic strategy uses the Heck reaction to create the quaternary carbon characteristic of this family. In a general way, the synthetic steps to azagalanthamine required many adaptations due to the presence of the nitrogen atom in the place of the furan oxygen. The cyclization precursor was prepared in five steps. The quaternary carbon formation of the spirano compound, via an intramolecular Heck reaction, proved to be innovative since protection of starting amide was not required. The reaction conditions for rearrangement of the spirano compound proved to be harsh. The formation of the 7-membered ring precursor could not be carried out despite the exploration of several approaches. Therefore, the total synthesis of azagalanthamine could not be completed. Nevertheless, interesting molecules were obtained which constitute key intermediates for the total syntheses of Aspidosperma-type alkaloids.

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Informations

  • Détails : 283 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.262-270

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2004)209
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