Etude de la génétique de la résistance face à l'infection par le virus VIH-1 (projet GRIV)

par Alexandre Vasilescu

Thèse de doctorat en Sciences biologiques. Génomique

Sous la direction de Fumihiko Matsuda.

Soutenue en 2004

à Paris 11 .


  • Résumé

    L'objectif de ma thèse était d'identifier des facteurs génétiques humains expliquant les différences de progression vers la maladie SIDA. Pour cela, le travail a été réalisé sur la cohorte GRIV qui est composée de sujets séropositifs extrêmes: 253 progresseurs lents (NP) et 84 progresseurs rapides (PR). Cette étude a été limitée aux sujets caucasiens vivant en France pour limiter des biais de sélection dans l'analyse des résultats génétiques, et aussi pour limiter l'influence des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques viraux. Comme les sujets NP représentent 1% des files actives de patients suivis dans les hôpitaux, la cohorte GRIV est équivalente aux extrêmes d'une cohorte de patients séroconvertis de 25 000 patients: c'est la plus grande banque de patients NP/PR au monde. Nous avons aussi utilisé les ADN de 470 sujets contrôle séronégatifs (CTR). Mon travail de thèse a ciblé les gènes codant les cytokines Th1/Th2, messagers essentiels du système immunitaire, et les protéines Fas/FasL impliquées dans l'apoptose. Nous avons génotypé exhaustivement ces gènes par séquençage des exons, des régions flanquantes et des promoteurs. Les polymorphismes identifiés ont ensuite été évalués pour leur association avec résistance/susceptibilité face au SIDA. De nombreux polymorphismes ont été ainsi nouvellement caractérisés et cette connaissance sera utile pour la communauté scientifique. Des associations prometteuses ont été observées pour les cytokines IL-4 et IL-10 (Th2). Aucune association n'a été trouvée pour les autres gènes IL-2, IL-6, IL-12p35, IL-12p40, IL-13, IFN-gamma, Fas et FasL. Tous ces résultats sont discutés dans le contexte de l'infection par VIH-1.


  • Résumé

    The goal of my project was to identify the human genetic factors which may influence the evolution towards AIDS. To perform this study, I used the GRIV cohort gathering the two extremes of disease outcome which contains 253 slow and 84 rapid progressors (SP & RP). We also used 470 DNAs from seronegative subjects as a control group (CTR). My work has targeted the genes coding for proteins clearly suggested to be involved in disease pathogenesis: namely the genes coding the Th1/Th2 cytokines, main messengers of the immune system, and the genes coding for Fas and FasL proteins involved in the apoptosis pathway. We exhaustively genotype these genes by sequencing the promoter regions, the exons and the flanking regions (up to 1000 base pairs). We identified 101 polymorphisms among which the majority are SNP (Single Nucleotide Polymorphism). These polymorphisms were tested for their association with resistance/susceptibility to disease progression. Promising associations were found for the IL-4 and IL-10 (Th2 cytokines) genes at the haplotype level. No association was observed for the other genes, IL-2, IL-6, IL-12p35, IL-12p40, IL-13, IFN-gamma, Fas and FasL. All these results are discussed in the context of HIV-1 infection. The identification of genetic factors associated with these extreme SP and RP phenotypes should allow a better understanding of HIV-1 pathogenic mechanisms and thus allow the rational design of new therapeutic or prophylactic targets. The 20 newly characterized polymorphisms and the knowledge of haplotype blocks will be useful for the scientific community.

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Informations

  • Détails : 114 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.79-99

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2004)89
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