Caractérisation du rôle du chromosome 12 dans l'étiologie du néphroblastome

Role of chromosome 12 in Wilms' tumor etiology

• Auteur / Autrice : Marine Faussillon
• Direction : Cécile Jeanpierre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques. Génétique cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 11

Mots clés

Mots clés libres

Cancer pédiatrique

Cycle cellulaire

Résumé

''Bien que le néphroblastome soit l'une des tumeurs solides de l'enfant les plus fréquentes, les mécanismes moléculaires impliqués sont encore très mal caractérisés. Des analyses d'expression différentielle entre tumeurs et reins sains m'ont permis de montrer que l'altération du contrôle de la transition G1/S du cycle cellulaire, via la surexpression spécifique de deux gènes formant un complexe majeur de régulation de ce point de contrôle, CCND2 et CDK4, est impliquée de façon significative dans le développement de cette tumeur. Ces deux gènes sont localisés sur le chromosome 12 (12p13 et 12q13), chromosome peu étudié jusqu'à présent bien que dupliqué dans 20 % des néphroblastomes. La recherche des mécanismes de surexpression de CCND2 et CDK4 m'a permis d'identifier une augmentation du nombre de copies de l'un ou des deux gènes dans 61 % des tumeurs, soit par duplication de l'un des chromosomes 12, soit par amplification conjointe et clonale de régions du 12p et du 12q. Il s'agit de la première description d'un tel mécanisme dans le néphroblastome. Ces anomalies génomiques ne sont pas associées à la surexpression de CCND2 et CDK4, indiquant qu'ils ne sont pas les ''cibles'' des amplicons. En revanche, j'ai montré une corrélation significative entre l'amplification des régions 12p13 et 12q13 et le décès des patients (p=0,02). Les anomalies du chromosome 12 semblent donc constituer une étape critique dans la progression tumorale et se révèlent beaucoup plus fréquentes que précédemment rapportées. L'identification des gènes conférant un risque de décès et l'établissement de profils moléculaires à valeur pronostique permettra, à terme, un traitement personnalisé des patients. ''

Nephroblastoma, or Wilms' tumor (WT), is one of the most frequent pediatric solid tumors, but little is known about the genetic events involved. By differential gene expression analyses between tumors and normal kidneys, I demonstrated that alteration at the G1/S cell cycle control point, via a specific overexpression of the CCND2 and CDK4 genes, is of biological significance in WTs. These genes map on chromosome 12, at 12p13 and 12q13 respectively. Although trisomy 12 is one of the most frequent alterations in WTs (20% of cases), the underlying mechanisms remained unstudied in this tumor. To investigate the molecular mechanisms responsible for CCND2 and CDK4 overexpression, I quantified CCND2 and CDK4 copy numbers. Overrepresentation of these sequences was shown in 61% of the tumors, either by chromosome 12 duplication, or by clonal amplification of both 12p and 12q regions. This is the first evidence of such a mechanism in WT. CCND2 and CDK4 overexpression and genomic abnormalities were not associated, indicating that these genes are not the targets of the amplification process. Interestingly, statistical analyses highlighted a significant correlation between amplification of both the 12p13 and 12q13 regions and fatal outcome (p=0. 02). These results strongly suggest that chromosome 12 is a relevant actor in nephroblastoma. Identification of the genes associated with an increased risk of death and establishment of molecular profiles with a prognostic value will allow, at end, a customized treatment.