Rôle physiopathologique du récepteur minéralocorticoïde dans le rein et dans le coeur : approches utilisant des modèles conditionnels cellulaires et animaux

par Antoine Ouvrard-Pascaud

Thèse de doctorat en Biologie et pathologie des épithéliums

Sous la direction de Frédéric Jaisser.

Soutenue en 2004

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le récepteur minéralocorticoïde est un facteur de transcription dépendant de sa liaison à l'hormone, l'aldostérone, qui régule la réabsorption terminale de sodium dans le néphron distal (tubule collecteur cortical), participant au contrôle de la volémie et de la pression artérielle. Les cibles moléculaires et voies de signalisation impliquées dans ce processus n'ont pas toutes été déterminées. De plus ce récepteur s'exprime dans d'autres tissus, dont le cœur, où sa fonction reste largement inconnue. A partir d'une lignée cellulaire de rat, nous avons établi un clone permettant l'expression inductible (Cre-lox) d'une protéine de fusion entre le récepteur minéralocorticoïde humain et un marqueur eGFP fluorescent (Ouvrard-Pascaud et al. 2004), qui a été utilisé dans une étude proposant que la translocation nucléaire du récepteur ne soit pas requise pour stimuler la réabsorption du sodium au cours de la phase précoce de la réponse hormonale (1 à 2 heures) (Le Moellic et al. 2004). Nous avons développé des souris transgéniques pour l'expression inductible (tet-OFF) du récepteur minéralocorticoïde humain spécifiquement dans les cardiomyocytes. 50% de ces animaux meurent au cours du développement embryonnaire sans défaut de cardiogenèse. L'histologie cardiaque adulte est normale. Des études d'électrophysiologie sur cellules isolées montrent un allongement du potentiel d'action. Des électrocardiogrammes montrent des extrasystoles et tachycardies ventriculaires. Ce phénotype évoque la survenue de morts subites par troubles du rythme, suggérant une fonction du récepteur dans la signalisation électrique cardiaque et sa possible implication dans des pathologies intégrant des arythmies.

  • Titre traduit

    Physiopathological role of the mineralocorticoid receptor in the kidney and in the heart : conditional approaches with cellular and animal models


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    The mineralocorticoid receptor is a transcription factor whose activity dépends on the binding to the hormone, aldosterone, that mediates sodium absorption in the distal nephron (cortical collecting duct), playing a critical role in the control of volemia and arterial pressure. Nevertheless, all the molecular targets and signalization pathways have not yet been identified. Further more, among other tissues, this receptor is also expressed in the heart myocardium where its precise functions remain to be elucidated. Using a rat cell line, we generated a subclone allowing conditional expression (Cre-lox) of a functional fusion protein between the human mineralocorticoid receptor and an eGFP fluorescent tag (Ouvrard-Pascaud et al. 2004). This subclone was used in a study proposing that the nuclear translocation of the receptor is not required for stimulating sodium absorption during the early phase of the hormonal response (1-2 hours) (Le Moellic et al. 2004). We generated two transgenic mice lines that over-express the human mineralocorticoid receptor (tet-OFF) specifically in cardiomyocytes. 50% of the mice die during the embryonic development without any apparent defects on cardiogenesis. Tissue analysis of adult animals indicated normal histology. Electrophysiological studies of isolated cardiomyocytes showed lengthened action potentials. Electrocardiograms revealed conduction defaults with the occurrence of premature ventricular complex and tachycardia. This phenotype suggests a role for the mineralocorticoid receptor in the heart electrical conduction signal and its possible implication in pathologies associated with arrhythmias and an increased risk of sudden death.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (222 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 332 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2004) 235
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