Etude des épitopes neutralisants de la protéine Tat du VIH-1 : Caractérisation d'anticorps monoclonaux humains anti-Tat et de leurs effets biologiques sur la réplication virale in vitro

par Emmanuel Moreau

Thèse de doctorat en Virologie. Immunologie

Sous la direction de Claude Desgranges.

Soutenue en 2004

à Paris 5 .


  • Résumé

    La protéine Tat du virus de l'immunodéficience humain de type 1 (VIH-1) réprésente une cible potentielle en immunothérapie car elle joue un rôle fondamental par son rôle de transactivateur de la transcription de l'ARN viral mais aussi par ses activités immunosuppressives extracellulaires. Nous avons identifié deux épitopes immunodominants de la protéine Tat en étudiant la réponse anticorps de sérums d'animaux ou d'humains immunisés par la protéine Tat ou des peptides synthétiques ainsi qu'en utilisant des anticorps monoclonaux humains anti-Tat sélectionnés par phage display de banques combinatoires ou par culture cellulaire. Ces anticorps sont capables d'inhiber l'activité transactivatrice de la protéine Tat "in vitro", voire même de bloquer la réplication du VIH-1 dans des cultures de cellules infectées, ce qui met en évidence le rôle d'activateur autocrine/paracrine de la protéine Tat extracellulaire. Des études d'immunisation de singes ou de souris que nous avons menées en collaboration ont apporté des résultats concernant la voie d'immunisation, le type d'adjuvant et la forme de l'antigène Tat à utiliser pour une vaccination efficace chez l'animal.

  • Titre traduit

    ˜A œstudy of neutralizing epitopes of HIV-1 Tat protein : Characterization of anti-Tat human monoclonal antibodies and their biological properties against viral replication in vitro


  • Résumé

    The Tat protein of human immunodeficency virus type-1 (HIV-1) is a potential target in immunotherapy. Tat plays a key role in virus life cycle as a transcriptionnal transactivator and as an immunosuppresive factor in its extracellular form. We studied the antibody response of animals or humans immunized with Tat or synthetic peptides. We also produced human monoclonal antibodies against Tat by phage display selection of recombinant libraries or by cell culture. We identified two immunodominant epitopes in the N-terminal and basic domains of Tat. Antibodies specific to these regions are able to inhibit Tat transactivation in vitro and even block HIV-1 replication in infected cell cultures, pointing out the autocrine/paracrine activation role of extracellular Tat. We also participated in collaborative Tat vaccination studies of monkeys and mice to determinate the appropriate route of efficient immunization as well as the type of adjuvant and the most effective form of Tat antigen to use.

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Informations

  • Détails : VII-187 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 158-172

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  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque Saints-Pères Sciences (Paris). Service commun de la documentation. Bibliothèque Saints-Pères Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2004PA05S009
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