Inhibiteurs sélectifs de la phospholipase A2 sécrétée de groupe II A impliquée dans les pathologies inflammatoires : synthèse et étude des relations structure-activité

Selective inhibitors of secretory phospholipase A2 group IIA involved in inflammatory pathologies : synthesis and structure-activity relationships study

• Auteur / Autrice : Darina Aoun
• Direction : Françoise Heymans
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie, pharmacologie et métabolisme des médicaments
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Paris 5
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Relations structure-activité

Dérivés

Pipérazine

Molécules -- Modèles

Évaluation

Anti-inflammatoires

Group II Phospholipases A2

Inhibiteurs

Phospholipases A

Résumé

Cette thèse décrit la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs potentiels de la phospholipase A2 sécrétée de groupe IIA (sPLA2-IIA), enzyme impliquée dans plusieurs pathologies inflammatoires. Différentes voies de synthèse de nouveaux composés sont développées. L’activité inhibitrice de ces derniers est évaluée grâce à un dosage fluorimétrique. Des tests cellulaires ont été effectués pour estimer leur cytotoxicité et leur effet antioxydant. De plus, à partir des travaux antérieurs concernant une structure pipérazinique N,N’-disubstituée, ce travail a permis d’étudier l’influence de la flexibilité de la pipérazine sur l'activité biologique en la remplaçant par une pipérazinone ou pipérazinedione ou par sa N-acylation. Enfin, une étude de « docking » en modélisation moléculaire a été réalisée afin de proposer des hypothèses quant aux résultats biologiques obtenus et de prédire de nouvelles structures chimiques à synthétiser en vue d’améliorer l’activité inhibitrice.

This thesis describes the synthesis and the biological evaluation of new potential inhibitors of group IIA secretory phospholipase A2 (sPLA2-IIA), enzyme which is implicated in several inflammatory diseases. Various ways to synthesize new compounds are developed and their abilities to inhibit sPLA2-IIA activity are evaluated using a fluorimetric method. Cellular tests were carried out to assess their cytotoxicity & antioxidant effects. Moreover, based on previous results concerning a piperazine N,N’-disubstituted structure, this research allowed to study the influence of the piperazine flexibility on the activity by changing piperazine to piperazinone or piperazinedione, as well as by its N-acylation. Finally, a docking study by molecular modelling was performed to find out helpful information to comprehend the obtained results and to predict new chemical structures to be synthesized in order to improve the inhibitory activity.