Etude fonctionnelle de l'extrémité amino-terminale de la protéine S

par François Saller

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biochimie et Hémostase

Sous la direction de Delphine Borgel.


  • Résumé

    Au cours de cette thèse, nous avons montré dans un premier travail que le domaine riche résidus acides γ-carboxyglutamiques en Gla de la protéine S (PS) ne lui permet pas seulement de se lier aux phospholipides mais qu'il intervient également dans une interaction directe avec la protéine C activée (PCa). De plus, nous avons identifié deux faces opposées du domaine Gla de la PS, l'une participant à l'interaction avec les phospholipides et l'autre à l'interaction avec la PCa. Ces résultats nouveaux suggèrent qu'il existe une zone de contact entre le domaine Gla de la PS et celui de la PCa. De plus, la conformation du domaine Gla de la PS est fortement influencée par une boucle adjacente, la boucle sensible à la thrombine (TSR). En effet, nous avons montré que la TSR est indispensable pour la liaison de la PS aux membranes et que cette boucle influence de façon non spécifique la conformation Ca2+-dépendante du domaine Gla en jouant un rôle d'espaceur entre le domaine Gla et le domaine EGF1 de la PS. Alors que les effets de mutations au sein de la TSR sont généralement faibles sur l'expression de l'activité cofacteur de la PS, nous avons enfin démontré dans cette étude un rôle direct fort de cette TSR dans l'interaction avec la PCa.

  • Titre traduit

    Functional study of the amino-terminal part of anticoagulant protein S


  • Résumé

    We have first shown that the protein S (PS) domain rich in ?-carboxyglutamic acids (Gla domain) not only mediates phospholipid binding but is also involved in direct interactions with activated protein C (APC). Furthermore, we have identified two opposite faces of the PS Gla domain, the one participating in interaction with phospholipids and the other involved in interaction with APC. These results are novel and suggest that a contact may exist between the PS Gla domain and the APC Gla domain. Moreover, the conformation of the PS Gla domain is strongly affected by a tethered disulfide loop, the thrombin-sensitive region (TSR). Indeed, we have shown that the TSR is required for PS binding to phospholipid membranes and that the latter loop non specifically modulates the Ca2+-dependent conformation of the PS Gla domain by playing a spacer role between the Gla and EGF1 domains of PS. Although the effects of mutations within the TSR are generally weak on the expression of PS APC cofactor activity, we have eventually demonstrated a strong direct role of the TSR in interaction with APC.

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Informations

  • Détails : 111 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 92-111

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9125
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 6175
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