Synthèse diastéréosélective et évaluation biologique de nouvelles pipéridines polyhydroxylées en tant qu'inhibiteurs potentiels de glyco-enzymes

par Tony Tite

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie, enzymologie

Sous la direction de François Tillequin.

Soutenue en 2004

à Paris 5 .


  • Résumé

    Nous avons étudié une méthode de synthèse diastéréosélective de 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées permettant l'accès à des inhibiteurs de glycosidases et de glycosyl-transférases. Au chapitre I, nous avons optimisé la réaction de désymétrisation d'un méso-glutaraldéhyde trihydroxylé par le R-phénylglycinol et du cyanure de potassium en milieu méthanolique/aqueux acide. Trois stéréoisomères ont été caractérisés. Le chapitre II, dévolu à la pharmacomodulation du cycle oxazolidine a permis d'accéder à une quinzaine de cyano-oxazolopipéridines trihydroxylées diversement substitués par des groupements lipophiles et flexibles. Les résultats biologiques consignés au chapitre III ont montré que le diastéréoisomère le plus actif est issu du S-benzyl-L-cystéinol (Ki de 77mM sur l'a-glucosidase). Enfin au chapitre IV, malgré la faible réactivité des 2-cyano-6-oxazolophénylpipéridines trihydroxylées, nous avons synthétisé des amino-polyhydroxyazépanes par extension du cycle pipéridine.

  • Titre traduit

    Diastereoselective synthesis and biological studies of new polyhydroxylated piperidines as potential inhibitors of glycozymes


  • Résumé

    We have studied a diastereoselective synthesis method of 2-cyano-6-oxazolopiperidine trihydroxylated giving access to inhibitors of glycosidases and glycosyltransferases. At first chapter, we have improved the desymetrisation reaction of a méso-glutaraldehyde trihydroxylated by the R-phénylglycinol and the potassium cyanure with a acid methanolic/aqueous medium. Three stereoisomeres have been characterized. The second chapter, devoted to pharmacomodulation of oxazolidine ring have allowed to synthesized about fifteen cyano-oxazolopiperidines trihydroxylated differently substituted by aromatic and flexible groups. Biological test described in the third chapter, have shown that the diastereoisomere most active was from S-benzyl-L-cysteinol (with a Ki of 77mM on a-glucosidase). In fine at fourth chapter, despite the low reactivity of 2-cyano-6-oxazolopiperidine trihydroxylated, we have synthesized some amino-polyhydroxyazepane by piperidine ring extension.

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Informations

  • Détails : 200 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr. en fin de chapitres : f. 50-52 ; f. 75 ; f. 93 ; f. 133

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9106
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