Etude comportementale et transcriptionnelle de la 3,4- méthylenedioxyméthamphétamine (MDMA) chez la souris : rôle de la protéine ERK

par Julie Salzmann

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacologie moléculaire

Sous la direction de Florence Noble.

Soutenue en 2004

à Paris 5 .

  • Titre traduit

    Behavioral and transcriptional study of 3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDMA) in mouse : role of ERK protein


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  • Résumé

    La consommation d'ecstasy (3,4-méthylènedioxyméthamphetamine, MDMA) connaît un développement important en Europe, et son utilisation est associée à l'émergence d'un nouveau style de musique électronique, la " techno ". L'ecstasy est consommée pour ses effets stimulants et empathogènes, et présente une toxicité non négligeable au niveau périphérique. De plus elle provoque une neurotoxicité à long-terme chez l'animal au niveau des terminaisons sérotoninergiques, mais les conséquences de cette neurotoxicité chez l'Homme sont encore mal appréhendées. L'administration de MDMA provoque une libération aigue de dopamine (DA) et de sérotonine (5HT) au niveau de la fente synaptique, et également capable d'interagir avec une grande variété de récepteurs centraux. Néanmoins, les événements moléculaires faisant suite à la libération initiale de neurotransmetteurs sont encore mal connus. Le but de ce travail vise à mieux appréhender les mécanismes intracellulaires à l'origine des effets de la MDMA, en s'appuyant sur des études au niveau comportemental et transcriptionnel chez la souris CD-1. Nous nous sommes focalisés sur la protéine ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase), une MAP (Mitogen Activated Protein) kinase jouant un rôle majeur dans la plasticité neuronale, et qui est activée par de nombreuses substances à potentiel d'abus. Dans un premier temps, nous avons pu montrer que la souris présentait une préférence de place conditionnée à la MDMA, suggérant un potentiel toxicomanogène de la drogue chez l'Homme. Cet effet renforçant de la MDMA, de même que l'hyperactivité induite par la drogue dépend de l'activation de ERK, car ces effets sont bloqués par l'administration d'un inhibiteur sélectif de ERK, le SL327. De même, la transcription de certains gènes précoces induits par le MDMA chez la souris voit leur niveau d'expression diminué par le SL327. Dans le but d'identifier les gènes plus spécifiquement reliés aux effets comportementaux de l'ecstasy, un screening sur puces Affymetrix a été réalisé, en utilisant des échantillons de striatum dorsal provenant de souris traitées au MDMA, avec ou sans prétraitement par le SL327. Les gènes ainsi sélectionnés ont été validés par la technique de PCR quantitative en temps réel. Ce travail a permis l'identification de plusieurs transcrits dont la régulation par la MDMA dépend de l'activation de ERK [. . . ] En conclusion, cette étude a permis d'approfondir les connaissances des effets de la MDMA chez la souris, de mettre en évidence une préférence de place conditionnée à cette drogue chez cette espèce. . .

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Informations

  • Détails : 237 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 215-237

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9061
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