Etude phytochimique de Zanthoxylum unifoliolatum T. G. Hartley, ined. : synthèse et activité biologique de dérivés aminés et d'aza-analogues de la benzo[b]acronycine

par Wen Tian

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie des substances naturelles. Pharmacognosie. Pharmacochimie

Sous la direction de Sylvie Michel.


  • Résumé

    Les benzo[c]phénanthridines sont des alcaloïdes largement présents dans les plantes de la famille des Rutaceae(genre Zanthoxylum et Toddalia). Ces composés présentent des activités antileucémiques, antiinflammatoires et antimicrobiennes. La première partie de ce travail porte sur l’étude phytochimique d’une nouvelle espèce, Zanthoxylum unifoliolatum T. G. Hartley, ined. , Rutaceae endémique de la Nouvelle Calédonie. A partir des écorces de tronc une coumarine et douze alcaloïdes ont été isolés, deux furoquinoléines et dix benzo[c]phénanthridines dont, deux nouveaux composés dérivés de l’avicine et de la nitidine. L’acronycine (3,12-dihyro-6-méthoxy-3,3,12-triméthyl-7H-pyrano[2,3-c]acridin-7-one) alcaloïde isolé d’Acronychi baueri Schott (Rutaceae) possède un large spectre d’activité sur des tumeurs expérimentales animales mais son évaluation clinique n’avait connu qu’un succès limité en raison de son insolubilité dans les solvants biocompatibles et de sa faible puissance. Des produits plus puissants ont déjà été synthétisés dans notre laboratoire d’accueil et l’un d’entre eux, la (±)cis-1,2-diacétoxy-6-méthoxy-1,2,3,14-tétrahydro-3,3,14-triméthyl-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one est actuelle-ment en essais clinique de phase I, sous la référence S23906-1. Dans la deuxième partie de ce travail deux séries de composés d’hydrosolubilité accrue ont été préparés, des dérivés aminés et des aza-analogues de série benzo[b]acronycine. Leur activité cytotoxique, in vitro, a été évaluée sur des cultures de cellules leucémiques murines L1210 et de tumeur humaine du côlon HT 29. Leur cytotoxicité reste comparable à celle des dérivés de la série benzo[b]acronycine et les composés les plus actifs ont été sélectionnés et font actuellement l’objet d’une évaluation in vivo chez la Souris vis-à-vis du carcinome du côlon 38.

  • Titre traduit

    Phytochemical study of zanthoxylum unifoliolatum T. G. Hartley, ined. : synthesis and biological activity of amino derivatives and aza-analogs in the benzo[b]acronycine series


  • Résumé

    The first part of this work describes the chemical investigation of a new neocaledonian endemic species of Zanthoxylum, Zanthoxylum unifoliolatum. From the bark of Zanthoxylum unifoliolatum T. G. Hartley, ined, were isolated one coumarin and twelve alkaloids, two furoquinolines and ten benzo[c]phenanthridines. Two compounds of the benzo[c]phenanthridine series are new and were determined on the basic of the spectral data as the 6-methoxynoravicine and the 6-methoxynornitidine. The alkaloid acronycine ( 6-methoxy-3,3,12-trimethyl-3,12-dihydro-7H-pyrano-[2,3-c]acridin-7-one ), first isolated from Acronychia baueri Schott (Rutaceae), was subsequently shown to exhibit a broad spectrum of activity against numerous experimental tumors models. Neverthless, clinical trials gave only poor results, probably due to the moderate potency of this alkaloid. Further on, structural analogues with an additional aromatic ring linearly fused on the natural alkaloid skeleton were developed, and several cis-1,2-dihydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one diesters proved even more potent. Among them, the cis-1,2-diacetate, currently under preclinical development under the code S 23906-1, and two series of amino derivatives have been prepared. Their in vitro cytotoxic activities have been evaluated against the murine L1210 leukemia cell line and the human colon tumor HT29, and are shown to exhibit cytotoxic activities comparable to those of their benzo[b]acronycine counterparts. One of the compounds is currently evaluating in vivo against the tumors colon 38 in mice.

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Informations

  • Détails : 179 f.
  • Annexes : Bibliogr. f. [180-186]

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 9002
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