Recherche de nouvelles thérapies des toxicomanies : préparation d'antigènes dérivés des amphétamines et synthèse d'agonistes mixtes dopaminergiques D1 et D3

par Caroline Honoré Gadjou

Thèse de doctorat en Pharmacie. Chimie organique

Sous la direction de Hervé Galons.

Soutenue en 2004

à Paris 5 .

  • Titre traduit

    Search for new therapies of drug-addiction : preparation of antigens derivated from amphetamines and synthesis of dopaminergics mixed agonists D1 and D3


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L'objectif de cette Thèse est la recherche de nouveaux traitements d'effets toxiques liés à la consommation de drogues : toxicité aiguë (overdose) due aux amphétamines dans la première partie et traitement de la dépendance dans la seconde. Compte tenu de la multiplicité des récepteurs impliqués dans les effets toxiques des amphétamines, une approche d'immunothérapie est envisagée dans ce travail. Les principales propriétés des amphétamines sont d'abord présentées : mécanismes d'action, relation structure activité. A ce niveau, l'influence de la chiralité sur l'activité biologique est plus particulièrement développée. De très nombreuses études suggèrent que l'énantiomère S des amphétamines est le plus toxique. La préparation des immunogènes est ensuite réalisée. Dans une première étape des haptènes dérivés des amphétamines de configuration S et des racémiques correspondants sont préparés. Les haptènes synthétisés sont ensuite couplés sur différentes protéines porteuses. Les anticorps produits à partir des immunogènes issus des haptènes dont le centre chiral est de configuration S reconnaissent plus fortement la (S)-méthamphétamine que le racémique. Nous avons au cours de ce travail, expérimenté plusieurs procédés de construction du squelette amphétaminique. La réduction par l'hydrure d'aluminium lithium du tosylate de dérivés du phénylalaninol constitue le procédé le plus efficace. Lorsque le phénylalaninol est protégé par un groupement tert-butyloxycarbonyle, ce groupement est transformé en groupement méthyle simultanément avec la réduction du tosylate. Dans la seconde partie de cette Thèse, des éléments portant sur l'implication du système dopaminergique dans le circuit de la récompense sont d'abord présentés. Ces données suggèrent l'intérêt thérapeutique d'agonistes dopaminergiques et plus particulièrement des agonistes D1 et D3 dans le traitement de la dépendance induite par les drogues. Dans cet optique les relations existant entre la structure et l'activité des agonistes dopaminergiques connus sont examinées. Nous avons synthétisé des agonistes mixtes (D1/D3) dopaminergiques en combinant des fragments présents dans les molécules décrites dans la littérature. L'affinité des produits préparés a ensuite été évaluée sur des récepteurs D2 de rat et D3 humains. Enfin la réponse fonctionnelle a été déterminée dans un test de mitogénèse. Parmi les molécules synthétisées, une molécule possédant une structure originale a montré une activité agoniste relativement élevée pour les récepteurs D3 dopaminergiques. Ce produit est en outre légèrement antagoniste au niveau des récepteurs D2. Ces premiers résultats, particulièrement prometteurs devrait encourager une étude plus complète de cette nouvelle série d'agonistes dopaminergiques

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Informations

  • Détails : 216 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 114-133

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 8915
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