Stratégies de transfert du gène codant le GDNF en vue d'une thérapie génique de la maladie de Parkinson

par Mara Brizard

Thèse de doctorat en Sciences. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Jacques Mallet.

Soutenue en 2004

à Paris 5 .


  • Résumé

    Le transfert du gène codant le facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF) permet de protéger voire de restaurer les neurones dopaminergiques nigrostriés qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson (MP). Afin d'améliorer les systèmes de transfert de gènes, nous avons voulu développer des vecteurs adénoviraux "gutless". Les résultats limités de production nous ont toutefois conduit à recourir aux vecteurs lentiviraux. Nous avons alors montré que des vecteurs lentiviraux pseudotypés avec deux enveloppes virales différentes permettent un transfert de gène efficace et durable dans le cerveau murin et peuvent être injectés plusieurs fois , même en présence de taux élevés d'anticorps neutralisants dirigés contre la protéine d'enveloppe. Enfin, nous avons montré que, dans un modèle expérimental de phase précoce de la MP, l'administration


  • Résumé

    Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) gene transfer has protective and survival-promoting effects on nigrostriatal dopamine neurons which degenerate in the Parkinson's disease (PD). In order to improve gene transfer systems, we developed "gutless" adenoviral vectors. Their production proved inadequate, what led us to opt for lentiviral vectors. We then showed that lentiviral vectors pseudotyped with two different viral envelopes allow an efficient and sustained gene transfer in mouse brain. Moreover, they can be administered successfully several times, even with high titers of neutralizing antibodies directed against the pseudotyping envelope protein. We finally found that reproduces the early stage of PD, lentivirus-mediated intrastriatal GDNF delivery can promote reinnervation of the partially deafferated striatum accompanied by functional recovery.

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Informations

  • Détails : 238 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 202-238

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque médicale Necker-Enfants malades (Bibliothèque fermée pour travaux) (Paris). Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2004N083/0710317207
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