Etude de l'implication de la protéine antiproliférative BTG1 dans la régulation de la différenciation des myoblastes aviaires par la T3

par Muriel Busson

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire. Endocrinologie

Sous la direction de Chantal Cabello.

Soutenue en 2004

à Montpellier, ENSA .


  • Résumé

    Le gène BTG1 a été identifié lors du clonage d’un point de translocation chromosomique dans un cas de leucémie lymphocytaire chronique des cellules B. Son produit appartient à une famille de protéines antiprolifératives. Les travaux de notre équipe ont établi que la T3 induit indirectement l’expression de ses transcrits à confluence cellulaire et stimule son import nucléaire dans les myoblastes aviaires. En outre, BTG1 reproduit les effets myogéniques de la T3 : stimulation de la sortie des myoblastes du cycle cellulaire et de leur différenciation terminale. Dans ce travail, nous avons étudié les mécanismes moléculaires par lesquels BTG1 exerce son effet myogénique in vitro. Dans un premier temps, nous avons montré que BTG1 est un nouveau coactivateur de facteurs de transcription qui régulent la différenciation des myoblastes : les récepteurs nucléaires de la T3 (c ErbA a1) et de l’acide rétinoïque tout-trans (RAR), les facteurs myogéniques CMD1, Myogénine et Myf5, et le proto-oncogène c Jun. La caractérisation des domaines d’interaction entre BTG1 et c-ErbA a1 ou MyoD a permis de construire des mutants n’interagissant pas avec ces facteurs. Leur utilisation démontre que l’activité myogénique et l’influence coactivatrice de BTG1 sont directement liées. Compte-tenu de l’induction de son expression à confluence cellulaire, nous proposons que BTG1 est un coactivateur nucléaire qui exerce un rôle clé dans la transition prolifération/différenciation des myoblastes en stimulant l’expression des gènes cibles de facteurs de transcription impliqués positivement dans la myogenèse. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons mis en évidence une interaction physique entre le facteur myogénique CMD1 et c-ErbA a1, qui explique de manière satisfaisante les interactions fonctionnelles entre ces deux facteurs démontrées précédemment par notre équipe. De plus, nous avons montré qu’il existe probablement une compétition entre CMD1 et c-ErbA a1 pour le recrutement de BTG1. Enfin, nous avons caractérisé le profil d’expression de BTG1 in vivo au cours du développement chez le poulet. Nous avons montré que BTG1 est exprimé précocement notamment dans les somites, et dans les fibres musculaires des membres en développement. Ces résultats sont en accord avec une éventuelle implication de BTG1 dans la formation des fibres musculaires in vivo.

  • Titre traduit

    Involvement of the antiproliferative protein BTG1 in the regulation of avian myoblast differentiation by T3


  • Résumé

    The BTG1 gene was isolated from a translocation break point in a case of B-cell Chronic Lymphocytic Leukaemia. Its product belongs to an antiproliferative family of proteins. Previous work from our laboratory have established that T3 indirectly induces BTG1 expression at cell confluence and stimulates its nuclear localization in avian myoblasts. Furthermore, BTG1 overexpression mimics the positive myogenic influence of T3 by inducing myoblast withdrawal from the cell cycle and stimulating terminal differentiation. In this study, we searched for the molecular mechanisms involved in BTG1 myogenic influence in vitro. We found that BTG1 is a new coactivator of transcription factors that regulates positively myoblast differentiation : T3 nuclear receptor (c ErbA a1), RAR, myogenic factors MyoD, Myogenin, Myf5, and c Jun. After characterization of the domains allowing the interactions between BTG1 and MyoD or c ErbA a1, we established that deletion of these domains severely impairs BTG1 myogenic influence, demonstrating that its myogenic activity and its coactivator function are directly related. As we have previously shown that BTG1 expression is induced at the onset of myoblast differentiation, it appears that this coactivator could exert a key role in myoblasts proliferation/differentiation transition, by inducing stimulation of the expression of targets genes of nuclear receptors and myogenic factors. In the second part of this study, we observed that MyoD interacts physically with c-ErbA a1, thus satisfactorily explaining the functional interactions between these two factors previously described by our team. In addition, we demonstrated the occurrence of a competition between CMD1 and c-ErbA a1 for BTG1 recruitment. Finally, we have characterized the expression pattern of BTG1 in vivo during chicken embryogenesis. We found that BTG1 is precociously expressed in the somites and limb buds, suggesting that BTG1 is involved in muscle formation in vivo.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (158 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 539 réf.

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