Synthèse de PNA cycliques courts ciblant des boucles des ARN du VHC et du VIH-1 : activité antivirale et pénétration cellulaire

par Sergio Caldarelli

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Roger Condom.

Soutenue en 2004

à Nice .


  • Résumé

    Dans le cadre de la recherche de nouveaux anti-viraux, des séquences hautement conservées de l’ARN génomique du VHC, structurées en tige-boucle, représentent des cibles thérapeutiques compte tenu de leur implication dans la réplication virale. Dans ce contexte, nous avons envisagé d’inhiber le rôle joué par le domaine IV de l’IRES au moyen d’un PNA antisens cyclique complémentaire, via la formation d’un complexe « boucle-boucle » de haute affinité. D’autre part, nous avons élaboré un conjugué de fluorescéine et d’un PNA cyclique complémentaire d’une boucle de l’ARN du VIH-1, afin d’étudier la pénétration cellulaire de ce type de composés. Les PNA cycliques ont été synthétisés en phase liquide, suivant des stratégies originales. Les études biologiques ont mis en évidence que le PNA cyclique dirigé contre la boucle IV de l’IRES inhibe la fonction de ce dernier. De plus, les études de pénétration cellulaire ont montré que les PNA cycliques ne traversent pas les membranes biologiques.

  • Titre traduit

    Synthesis of small cyclic PNA-based compounds targeting HCV and HIV-1 RNA loops : antiviral activity and cellular uptake


  • Résumé

    Within the framework of an antiviral drug development, highly conserved stem-loop RNA sequences of the HCV genome represents therapeutic targets in the light of their involvements in essential steps of the viral life cycle. In this context, a cyclic molecule including a heptameric PNA sequence has been designed and synthesised in order to target the loop of the IRES domain IV of HCV through the formation of a “kissing complex”. In addition, a fluorescently labeled cyclic PNA, complementary of a HIV-1 RNA loop, has been prepared in order to investigate the cellular uptake of such compounds. The synthesis of the cyclic PNAs has been accomplished following original liquid-phase strategies. The biological studies showed that the cyclic PNA directed against the IRES stem-loop IV displayed an inhibitory activity of the IRES function. Moreover, the cellular uptake investigation showed that the cyclic PNA do not enter cells.

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Informations

  • Détails : 279 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chap. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 04NICE4099
  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 04NICE4099bis
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