Caractérisation des réseaux de gènes activés dans les fibroblastes associés aux tumeurs : étude de la régulation de l'expression de la stromélysine 3, un marqueur stromal universel des carcinomes invasifs humains

par Krystel Louis

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Bernard Mari.

Soutenue en 2004

à Nice .


  • Résumé

    L’ensemble des résultats de la littérature indique que le microenvironnement influence la plupart des étapes de la tumorigenèse. Les interactions hétérotypiques entre les cellules tumorales et les fibroblastes jouent un rôle primordial au sein de la tumeur, ces fibroblastes associés à la tumeur (CAFs) représentant notamment la source principale d’une famille de protéases impliquées dans la tumorigenèse, les métalloprotéases de la matrice extracellulaires (MMPs). L’objectif principal de ma thèse a consisté à mieux connaître les événements moléculaires intervenant à l’interface tumeur/stroma dans les carcinomes humains. D’une part, j’ai étudié les signaux responsables de l’induction d’une MMP très particulière, la stromélysine 3 (ST3), exprimée virtuellement dans tous les carcinomes invasifs. Nous avons démontré par différentes approches (pharmacologie, imagerie cellulaire, modèle d’expression inductible, short interfering RNAs) l’importance des protéines kinases C (PKC) Alpha et Epsilon dans la transduction précoce du signal menant à l’induction de la ST3 dans les fibroblastes ainsi qu’en aval la participation des kinases du stress. D’autre part, nous avons établi le profil des principaux gènes modulés dans le stroma tumoral, à l’aide de biopuces à ADN. Nous avons ainsi identifié une trentaine de gènes parmi lesquels quatre avaient déjà été mis en évidence lors d’une étude clinique sur des adénocarcinomes pulmonaires de patients. Ce projet a contribué à caractériser les modifications du stroma tumoral qui sont déterminants pour l’établissement et la progression du carcinome et pourraient indiquer des cibles potentielles à des fins diagnostiques et thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Identification of gene regulatory networks in cancer associated fibroblasts : regulation and function of stromelysin 3 expression, a marker of human carcinomas


  • Résumé

    Recent advances in the littérature indicate that tumor microenvironment influences the different steps of cancer development. In particular, heterotypic interactions between tumor cells and fibroblasts play a crucial role in tumors, cancer-associated fibroblasts (CAFs) representing notably the main source of matrix metalloproteinases (MMPs), a family of proteases largely involved in cancer. The main goal of my thesis was to better understand the molecular events occurring at the tumor-stroma interface in human carcinomas. First, I have analyzed the signalling pathways involved in the induction of stromelysin-3 (ST3), a particular MMP expressed in virtually all invasive carcinomas. We have demonstrated using various approaches (pharmacology, cellular imaging, inducible expression models, short interfering RNAs) the implication of protein kinase C (PKC) alpha and epsilon in the early traduction events leading to ST3 expression in fibroblasts and the downstream participation of stress-associated kinases. Second, we have established the gene expression profile of these cancer-associated fibroblast using cDNA microarrays. We could identified around 30 modulated genes, four which corresponding to known cancer-associated markers of lung adenocarcinomas. This project has contributed to better characterize the molecular modulations of tumor stroma that play an important role in the establishment and the progression of the disease and which may indicate potential targets for diagnosis and/or therapeutic intervention.

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Informations

  • Détails : 122 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 91-122

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