Epidermolyse bulleuse dystrophique : étude préclinique de thérapie génique et implication du collagène VII dans la tumorigénèse

par Christine Baldeschi

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Guerrino Meneguzzi.

Soutenue en 2004

à Nice .


  • Résumé

    L'épidermolyse bulleuse dystrophique est une maladie génétique de la peau associée à des mutations dans le gène codant pour le collagène VII. Cette génodermatose est caractérisée par des décollements de la peau, des cicatrices mutilantes, et la survenue très fréquentes de carcinomes squameux invasifs. Cette maladie constitue un système très intéressant pour la mise en place d'une approche de thérapie génique cutanée et pour comprendre le rôle des composants de la membrane basale dans la cancérisation épithéliale. Nos résultats ont montrés que -1) des vecteurs rétroviraux contenant l'ADNc de 9kb du collagène VII transduisent efficacement des kératinocytes primaires de patients déficients en collagène VII. -2) les kératinocytes génétiquement modifiés sont utilisables pour générer des peaux reconstituées transplantables présentant in vivo toutes les caractéristiques histologiques et fonctionnelles d'une peau normale. L'identification et la caractérisation d'une famille de chiens EBDR exprimant un collagène VII muté nous a permis de valider l'approche de thérapie génique ex vivo des EBD dans un modèle animal immunocompétent. Grâce à la possibilité de réverser le phénotype EBD par transfert de l'ADNc du collagène VII nous avons lié le caractère invasif caractéristique des kératinocytes EBDR à une augmentation de l'expression des métalloprotéases MMP1 et MMP3 dans ces cellules. L'expression d'un collagène VII recombinant suffit à bloquer le pouvoir invasif des kératinocytes EBDR. Ces résultats prouvent pour la première fois que le collagène VII joue un rôle majeur de suppresseur d'invasion tumorale en régulant négativement l'expression des métalloprotéases MMP1 et MMP3.

  • Titre traduit

    Dystrophic epidermolysis bullosa


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Recessive dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB) is an inherited skin disorder caused by mutations in collagen VII. RDEB is characterized by skin blistering, abnormal healing, contractures and cancers. No conventional therapy is available for this disease, which justifies the perfection of treatments based on gene therapy. Our challenge was the isolation of highly clonogenic RDEB keratinocytes, the successful and efficient transfer of the large-size collagen VII cDNA (9kb) and the reconstruction of transplantable skin equivalents made with genetically modified cells from human and dog RDEB patients. This research is currently in progress and it implies preclinical assays on the RDEB dogs to validate the gene therapy approach for the treatment of the condition. In RDEB, absence or abnormal expression of collagen VII results in aggressive squamous cell carcinomas. Primary RDEB keratinocytes display altered migration and invasion properties ex vivo, which indicates a possible proneness to tumor progression. These properties have been associated to an increased of the expression of the metalloproteinases MMP1 and MMP3. Interestingly, expression of collagen VII in transduced RDEB keratinocytes strongly down regulated the expression of MMP1 and MMP3. All together, our result shows that collagen VII plays a major role of invasive suppressor by down regulating MMP1 and MMP3 expression in keratinocytes.

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  • Annexes : Bibliogr. p. 55-70. Résumé en français

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