Elimination, biodistribution et phototoxicité de deux phenylchlorines, SIM01 et SIM03

par Sonia Thibaut

Thèse de doctorat en Médecine. Pharmacie. Photochimiothérapie

Sous la direction de Thierry Patrice.


  • Résumé

    Le cancer demeure aujourd'hui la principale peur des français. Le cancer est donc aujourd'hui un problème majeur de santé publique. Malheureusement, les traitements actuels restent encore trop souvent impuissants ou trop lourds par rapport au produit national brut de nombreux pays. L'utilisation de la photochimiothérapie ou Photodynamic therapy (PDT) dans le traitement des tumeurs malignes suscite actuellement de grands espoirs. Cette méthode physico-chimique est basée sur l'action combinée d'un médicament non toxique injecté par voie générale au patient et de la lumière visible délivrée localement au niveau de la tumeur. Le rayonnement va activer la substance sensible fixée préférentiellement sur les cellules cancéreuses et provoquer la mort des cellules tumorales en libérant des espèces radicalaires toxiques. Cependant, l'utilisation de ces photosensibilisants pose un problème de photosensibilité cutanée pouvant durer plusieurs mois, nécessitant de la part du patient une attention particulière vis-à-vis de l'exposition à la lumière solaire. Au cours de cette thèse nous avons réalisé l'évaluation préclinique d'une diphénylchlorine (SIM03) comparée à une molécule de référence en photochimiothérapie la meta-tétrahydroxyphényle chlorine (rn- THPC) et à une autre diphénylchlorine, le SIM01. SIM03 est porteuse de deux phényles au lieu de quatre sur une chlorine, à la différence du SIM01 ces phényles ne possèdent chacun qu'une liaison OH au lieu de deux. L'objectif de ce travail était d'acquérir l'argumentaire préclinique spécifique, à partir de l'analyse de SIM03, pour la définition d'un photosensibilisant ayant une pharmacocinétique rapide. L'étude pharmacocinétique in vitro-a. Permis de mettre en évidence une pharmacocinétique plus rapide de SIM03 comparée aux deux autres photosensibilisants (m-THPC et SIM01) dans les mêmes conditions. En effet SIM03 est fortement présent dans les cellules dès 1 h d'incubation où il atteint son niveau maximal. In vivo, en revanche vingt-quatre heures après injection, SIM03 décroît rapidement dans tous les tissus, pour atteindre un niveau proche de celui obtenu avec. Les témoins après 336 h. Cependant, le SIM01 possède une propriété importante par rapport au m-THPC et au SIM03 puisqu'il n'est plus détectable au niveau de la peau 144 h après injection (donnée importante en terme de photosensibilité cutanée). Une étude d'élimination, de cinétique et de biodistribution en HPLC et en fluorescence est nécessaire pour vérifier la présence potentielle de produits métaboliques pour le SIM03 et le SIM01. En HPLC, nous détectons pour le SIM01 un nouveau composé présent dans quelques tissus (foie, vésicule biliaire et selles), qui pourrait être un métabolite du SIM01, L'apparition d'un tel pic avec le SIM03 n'a pu être vérifiée pour les concentrations testées quel que soit l'organe. Concernant la cinétique de nos molécules, les observations en HPLC et la détection en fluorescence in vivo donnent des résultats comparables. Les profils cinétiques du SIM01 sont soit comparables soit plus rapides que ceux du SIM03, et le SIM01 est en général beaucoup plus rapidement éliminé que le SIM03 au niveau du foie, des selles, des reins et de là vessie. Les profils cinétiques sont similaires, à l'exception de la rate. Les deux techniques utilisées devraient être considérées comme complémentaires plutôt qu'exclusives. En ce qui concerne le maximum d'efficacité en terme de réduction de tumeur après traitement pour le SIM03, celui-ci est obtenu pour un délai compris entre 3 h et 12 h entre l'injection et l'irradiation, selon l'intensité d'irradiation. Sa forte absorption dans le rouge prédispose cette molécule à un large champ d'indications photochimiothérapiques. Le SIM03 absorbe dans l'UV et le visible avec un maximum d'absorption à 650 nm et une fluorescence à 650 nm. C'est un agent photosensible très efficace avec un mode d'action comparable à celui de m-THPC et du SIM01 mais avec une pharmacocinétique plus rapide que m-THPC et nettement moins favorable que SIM01. Son efficacité tant sur nos modèles in vitro qu'in vivo fait de ce produit un photosensibilisant intéressant. Par ailleurs, notre travail a permis de compléter l'étude préclinique du SIM01, un agent photosensible très prometteur pour la PDT.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (211 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 194-211f. [214 réf.]

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 04 NANT 25-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10451
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