Génétique des cardiopathies conotroncales familiales et sporadiques

par Cédric Le Caignec

Thèse de doctorat en Médecine. Génétique moléculaire

Sous la direction de Jean-Paul Moisan.

Soutenue en 2004

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Université de Nantes. Unité de Formation et de Recherche de Médecine et des Techniques Médicales (autre partenaire) .

mots clés

• Coeur -- Malformations
• Foetus -- Malformations

Résumé

Les malformations cardiaques congénitales occupent la première place des malformations à la naissance, présentes chez près de 1 % des enfants. Malgré une hérédité multifactorielle évoquée dans la majorité des cas, une transmission monogénique a été démontrée grâce à la mise en évidence de mutations au sein des gènes NKX2. 5, GATA4 ou JAG1 dans des familles avec malformations cardiaques congénitales. Dans ce travail, le recrutement de patients avec cardiopathie conotroncale sporadique ou familiale nous a permis de décrire une famille au sein de laquelle plusieurs membres présentent un phénotype original associant surdité, embryotoxon postérieur et malformation cardiaque, lié à une nouvelle mutation faux-sens (C234Y) au sein de JAG1. Nous avons également étudié 55 fœtus polymalformés, dont une majorité avec cardiopathie, grâce à une nouvelle technique : la CGH array. Neuf anomalies ont été identifiées, quatre délétions, une trisomie 21 et quatre duplications subtélomériques 10q.

Titre traduit

Genetic basis of inherited and sporadic conotruncal heart defects

Résumé

Congenital heart disease is the most common birth defect, occurring in almost 1% of live births. Although multifactorial inheritance has been postulated for the majority of cases, single-gene transmission is demonstrated by the observation of mutations in NKX2. 5, GATA4, or JAG1, within families segregating congenital heart defects. In the present study, we collected blood samples from patients with sporadic or familial conotruncal heart defects. We described a kindred segregating a unique phenotype with highly penetrant deafness, posterior embryotoxon, and congenital heart defects. We have identified a novel missense mutation (C234Y) in the JAG1 protein, which demonstrates that mutations in JAG1 can cause hearing loss. We also studied 55 polymalformed fetus, including congenital heart defect for the majority, using a new powerful technology: array CGH. Nine abnormalities were identified among them four deletions, one trisomy 21, and four subtelomeric duplication 10 q.