La cyclooygénase-2 (COX-2), facteur pronostique et cible potentielle pour la chimioprévention et le traitement des cancers colorectaux ? : évaluation de la signification pronostique de la surexpression de COX-2 dans les cancers colorectaux; étude de l'effet des inhibiteurs de COX-2 sur la prolifération et l'expression des protéines régulatrices du cycle cellulaire; étude de la synergie entre butyrate et inhibiteurs de COX-2 sur la carcinogenèse colique

par Bruno Buecher

Thèse de doctorat en Médecine. Cancérologie

Sous la direction de Hervé Blottière.

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Une surexpression de la cyclooxygénase-2 (COX-2) est observée dans la majorité des cancers colorectaux. Son implication dans la carcinogenèse a motivé l'évaluation des inhibiteurs de COX comme agents de chimioprévention. A côté des données expérimentales, les données obtenues chez l'homme sont encourageantes. Néanmoins, le mécanisme d'action de ces agents est mal connu. Nous avons démontré in vitro que l'effet antiprolifératif des inhibiteurs de COX-2 étai,t au moins en partie, indépendant de l'inhibition de cette activité enzymatique et qu'il pouvait impliquer une induction des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines p21Cip1 et p27Kip1. Nous avons également montré que le butyrate était capable de moduler l'expression de la COX. Cette propriété pourrait rendre compte de son effet protecteur et suggère une interaction entre butyrate et inhibiteurs de COX. Ceci est renforcé par l'observation que nous avons faite in vivo, dans un modèle de carcinogenèse chimiquement induite chez le rat, de l'effet protecteur d'une supplémentation de l'alimentation en fibres butyrogènes combinée à l'administration de celecoxib. Enfin, nous avons démontré, chez l'homme, que la surexpression de COX-2 dans des cancers colorectaux sans métastase ganglionnaire correspondait à un facteur pronostique péjoratif indépendant après exérèse à visée curative.

  • Titre traduit

    Overexpression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in colorectal cancers : prognostic significance and implication for chemoprevention


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Cyclooxygenase-2 (COX-2) overexpression has been reported in most colorectal cancers. Experimental data and epidemiological studies in humans suggest that COX inhibitors have promise as chemopreventive agents. However, the molecular mechanisms involved remain elusive. In this work, we observed that the mechanism of action of these drugs is independent of COX-2 inhibition and that it may imply the induction of the two cyclin dependent kinase inhibitors p21Cip1 and p27Kip1 resulting in a G1 cell cycle blockade. Moreover, we have shown that butyrate, a by-product of dietary fibre fermentation by the colonic flora, was able to modulate the expression of COX in vitro. This property of butyrate may account for its protective effect and suggests an interaction between butyrate and COX-2 inhibitors. In fact, we observed that the combination of butyrate-producing fibres, fructooligosaccharide, and celecoxib was effective in preventing the development of aberrant crypt foci in the colon of rats injected with azoxymethane. Finally, we have demonstrated that COX-2 overexpression is an independent factor predictive of a poorer clinical outcome in patients who have undergone curative intended surgery for colorectal cancer without lymph node involvement, which provides a rationale to evaluate adjuvant treatment in this context.

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Informations

  • Détails : 105 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 89-105

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 04 NANT 01-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 979
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