Déterminants génétiques de la résistance à l'insuline et du diabète sucré : exploration par SNP (single nucleotide polymorphism) de la calpai͏̈ne-10 et d'autres gènes candidats dans la population amazonienne du Brésil

par Janice Barros Monteiro

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Biologie cellulaire

Sous la direction de Florin Grigorescu et de Spartaco Astolfi Filho.

Soutenue en 2004

à Montpellier 1 en cotutelle avec l'Université fédérale d'Amazonas , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .


  • Résumé

    L'IDENTIFICATION DES SNP (SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM) DANS LE GENOME HUMAIN ET LA NOUVELLE UTILISATION DES CARTES GENETIQUES DENSES BASEES SUR DES SNP ET LE DESEQUILIBRE DE LIAISON DANS UNE POPULATION ONT APPORTE UN PROGRES REMARQUABLE DANS L'EXPLORATION DES GENES CANDIDATS POUR LES MALADIES COMPLEXES POLYGENIQUES ET MULTIFACTORIELLES. AFIN D'IDENTIFIER DES NOUVEAUX MODELES POPULATIONNELS POUR L'ETUDE DE LA GENETIQUE DE LA RESISTANCE A L'INSULINE OU DU DIABETE SUCRE, NOUS AVONS EXPLORE LES SNP ET LA STRUCTURE HAPLOTYPIQUE DE LA CALPAINE-10 (CLPN-10) DANS LA POPULATION D'AMAZONIE (BRESIL). CE GENE, LOCALISE SUR LE LOCUS CANDIDAT DU DIABETE DE TYPE 2 (DT2) DU Chr 2q37. 3, A ETE DECOUVERT DANS LA POPULATION DE MEXICAINS AMERICAINS (MIM 125853) ET, DEPUIS, LES RESULTATS D'ASSOCIATION GENETIQUE DANS D'AUTRES POPULATIONS SONT RESTES CONTRADICTOIRES. LA POPULATION AMAZONIENNE A ETE COMPOSEE DE SUJETS DE POIDS NORMAL, APPAREMMENT SAINS (n=44), DES SUJETS OBESES (n=77) OU ATTEINTS PAR DT2 (n=102). LE GENOTYPAGE DES SNP A ETE REALISE PAR SEQUENCAGE DE L'ADN GENOMIQUE (ABI 373 A), LA DIGESTION ENZYMATIQUE DES PRODUITS PCR ALLELE- SPECIFIQUE OU LA MS-PCR (MUTAGENICALLY SEPARATED-PCR). LES HAPLOTYPES COMPLEXES ONT ETE RECONSTRUITS DANS LA POPULATION PAR LE PROGRAMME PHASE ALORS QUE L'ASSOCIATION GENETIQUE ET LA CORRELATION GENOTYPE/PHENOTYPE ONT ETE TESTEES RESPECTIVEMENT PAR REGRESSION LOGISTIQUE OU ANOVA. UN PREMIER TRAVAIL A EU COMME BUT DE COMPARER LES HAPLOTYPES DE LA CLPN10 DANS LES POPULATIONS AMAZONIENNE (MANAUS) ET D'EXTRACTION EUROPEENNE (MONTPELLIER). LE CRIBLAGE DE 5 SNP, UCSNP -45 (a/c), -44 (c/t), -43 (g/a), -19 (3/2) ET -63 (c/t), A PERMIS LA RECONSTRUCTION DE 15 HAPLOTYPES DANS LES DEUX POPULATIONS. L'HAPLOTYPE ANCESTRAL AFRICAIN h2, (CORRESPONDANT A L'HAPLOGROUPE 112 DECRIT CHEZ LES MEXICAINS AMERICAINS) A ETE PREVALENT DANS LA POPULATION AMAZONIENNE PAR RAPPORT AUX EUROPEENS (P < 0. 0001), MAIS A DES FREQUENCES ALLELIQUES EQUIVALENTES (q=0. 15 et 0. 17) ENTRE LES POPULATIONS DECLAREES NOIRES ET L'ENSEMBLE DE LA POPULATION METISSEE (MULLATOS) BRESILIENNE. CET HAPLOTYPE h2 A ETE ASSOCIE A L'OBESITE, ALORS QUE DEUX AUTRES HAPLOTYPES (h9 ET h3) SE SONT MONTRES PROTECTEURS. UN AUTRE HAPLOTYPE PATHOGENE (h6), PLUS PREVALENT DANS LA POPULATION NOIRE, A ETE ASSOCIE A L'INTOLERANCE GLUCIDIQUE. BASE SUR CES DONNEES, UN DEUXIEME TRAVAIL A EU COMME OBJECTIF D'EXPLORER L'ASSOCIATION POSSIBLE AU DT2. UN GROUPE DE 102 PATIENTS AVEC DT2 A ETE COMPARE A UN GROUPE TEMOIN (n=93) AVEC DES DEGRES COMPARABLES D'OBESITE. LA POPULATION ATTEINTE PAR DT2 A ETE CARACTERISEE PAR UNE FAIBLE PREVALENCE DE L'HAPLOTYPE h2 (P < 0. 0001), UNE AUGMENTATION DE LA PREVALENCE DE L'HAPLOTYPE h3 (D'ORIGINE EUROPEENNE) ET h9, AINSI QUE PAR UNE PLUS HAUTE PREVALENCE DE L'HAPLOTYPE h6 (P < 0. 05). CES RESULATS SUGGERENT QUE LES HAPLOTYPES DE CE GENE ONT UNE IMPORTANTE VALEUR DIAGNOSTIQUE POUR L'OBESITE OU LE DT2 MAIS QUE CE LOCUS (CLPN10) PRESENTE UNE FORTE COMPOSANTE GEOGRAPHIQUE ET DIVERSITE ETHNIQUE. LA COMPOSITION ETHNIQUE D'UNE POPULATION OU LES DONNEES DEMOGRAPHIQUES APPARAISSENT COMME D'IMPORTANTS DETERMINANTS POUR L'ETUDE D'ASSOCIATION GENETIQUE DANS LES MALADIES COMPLEXES. LA POPULATION D'AMAZONIE, ISSUE D'UN MELANGE DIRECTIONNEL ENTRE LES POPULATIONS NATIVES AMERINDIENNES ET EUROPEENNES (NOTAMMENT PORTUGAISES) AINSI QUE L'ADDITION DES POPULATIONS AFRICAINES ENTRE LE 16e ET 19e SIECLE, PEUT REPRESENTER UN MODELE EXCEPTIONNEL D'ETUDE GENETIQUE DU DIABETE SUCRE OU DE L'OBESITE, AYANT DES CONSEQUENCES NON SEULEMENT SUR LA COMPREHENSION DE DETERMINANTS GENETIQUES DE CES DEUX AFFECTIONS FREQUENTES, MAIS EGALEMENT SUR L'ETAT DE SANTE DE CETTE REGION DU BRESIL QUI COMME D'AUTRES POPULATIONS DU MONDE SE TROUVE EXPOSEE AU RISQUE CROISSANT DE MALADIES METABOLIQUES ET CARDIOVASCULAIRES.


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  • Annexes : Bibliogr. f. 118-135

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