Interactions croisées entre inhibiteurs de MAP Kinases et analogues de la cholécystokinine sur leur cible respective : le récepteur de type 1 et P38 MAP Kinase : étude pharmacologique et moléculaire

par Caroline Isabelle Morel

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Sciences pharmacologiques

Sous la direction de Jean-Claude Galleyrand.


  • Résumé

    La cholécystokinine est une hormone peptidique majeure du tractus gastro-intestinal et du système nerveux central. Elle est impliquée dans de nombreuses fonctions biologiques au travers de sa liaison sur le récepteur CCKl, parmi lesquelles la sécrétion d'enzymes digestives et la régulation de la satiété. Elle est également responsable de l'activation des différentes voies de transduction du signal telle que la voie p38 MAP kinase, au niveau des acini pancréatiques de rat. P38 MAP kinase est une enzyme clé des réponses inflammatoires et de nombreux composés ont été développés pour inhiber son activité. Parmi ces composés, deux sont couramment utilisés, le SB202190 et le SB203580. Cependant, des études récentes ont montré que le composé SB203580 inhibait significativement d'autres protéines à activité kinase, suggérant le contrôle de la spécificité de l'effet observé lors de son utilisation. Nous avons observé que ces deux inhibiteurs de p38 MAP kinase diminuaient fortement la liaison de la 125I-BH-CCK8s sur son récepteur CCKI. Il est apparu que cette inhibition était dose-dépendante et que l'affinité apparente de ces deux composés pour le récepteur CCKI était du même ordre de grandeur que les concentrations classiquement utilisées pour inhiber l'activité. De p38 MAP kinase. Nous avons également montré que le SB202190 et le SB203580 interagissait directement sur le récepteur CCKl, via un site distinct du site de liaison de la CCK8s. Après dosage des seconds messagers et de la sécrétion d'amylase, les deux inhibiteurs de p38 MAP kinase se sont avérés être des antagonistes du récepteur CCKI. Nous avons ensuite montré qu'ils étaient spécifiques du récepteur CCKI et qu'ils étaient sélectifs de ce récepteur. Après alignement de séquences et mutagénèse dirigée, nous avons mis en évidence que les boucles intracellulaires i2 et i3 du récepteur CCKI jouaient un rôle prépondérant dans l'interaction avec le SB202190 et le SB203580. De manière réciproque, nous avons établi que des analogues de la CCK, dérivés de benzodiazépines, étaient capables d'inhiber directement et spécifiquement l'activité de p38 MAP kinase, via une interaction avec le site de liaison de l'ATP de cette dernière. Enfin, nous avons montré que des analogues peptidiques de la CCK8s et de la CCK4, modifiés sur leur extrémité C-terminale par des groupements aromatiques, induisaient une inhibition de l'activité de p38 MAP kinase.

  • Titre traduit

    Cross interactions of MAP Kinase inhibitors and cholecystokinin analogues with the CCK1 receptor and P38 MAP Kinase respectivly


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Informations

  • Détails : 1 vol. (169 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie f. 124-139

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2004.MON-19
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7015
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