Etude in vitro du rôle de la O6-Methylguanine-DNA-Methyltransferase (MGMT) dans la chimiorésistance du mélanome malin aux anticancéreux

par Isabelle Passagne

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Sciences pharmacologiques. Toxicologie

Sous la direction de Didier Cupissol.


  • Résumé

    Le mélanome est un cancer redoutable, en constante progression, possédant un très grand potentiel métastatique. Dans les formes disséminées, le traitement standard est la chimiothérapie par agents alkylants mais les taux de réponse n'excédent pas 20%, en raison d'une faible chimiosensibilité. Plusieurs mécanismes de chimiorésistance ont été décrits mais cependant, la chimiorésistance semble être préférentiellement liée à la réparation des lésions chimio-induites par des systèmes de réparation de l'ADN. Nous nous sommes donc intéressé au système de réparation par réversion impliquant la O6-méthylguanine DNA-méthyltransférase ou MGMT. En effet, cette enzyme répare les lésions de type O6-alkylguanine induites par les agents alkylants en transférant, lors d'une réaction stoechiométrique, le groupement alkyl de l'ADN sur son propre résidu cystéine. Le but de nos travaux était d'étudier l'implication de la MGMT dans la chimiorésistance aux agents alkylants et à de nouveaux nitrososulfamides ainsi qu'aux inhibiteurs de topoisomérases. Deux modèles cellulaires ont été établis : un par surexpression de la MGMT d'une lignée déficiente CAL77 et l'autre par inhibition pharmacologique de la lignée mélanique de référence A375. L'incidence de l'expression de la MGMT sur la cytotoxicité des agents alkylants a été évaluée par des tests de viabilité cellulaire et des tests clonogéniques. La surexpression de la MGMT a induit une augmentation significative de la chimiorésistance, essentiellement, aux nitrosourées et au témozolomide. Par ailleurs, un résultat original a été obtenu avec la mitomycine C puisque l'expression de la MGMT potentialise l'effet cytotoxique de cet anticancéreux. Quant aux nitrososulfamides, ils se sont avérés posséder une activité alkylante MGMT-indépendante contrairement à leur analogue la fotémustine. De plus, les résultats obtenus avec le test des comètes (SCGE) et l'évaluation de l'effet apoptotique par un test ELISA spécifique ont permis de mettre en évidence une induction de l'apoptose MGMT-indépendante pour un des composés. Ces nitrososulfamides pourraient présenter un intérêt clinique pour des mélanomes possédant une activité MGMT élevée. Enfin de manière inattendue, nous avons également montré que la MGMT pouvait augmenter la résistance à des composés dépourvus d'activité alkylante, les inhibiteurs de topoisomérase par un mécanisme original.

  • Titre traduit

    In vitro study of the role of O6-Methylguanine-DNA-Methyltransferase (MGMT) in maligant melanoma chemoresistance


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Informations

  • Détails : 1 vol. (216 p.)f
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f 180-210

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2004.MON-7
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5979
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